《Archives of Osteoporosis》：Non-linear associations between parity and long-term risk of osteoporosis
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背景：骨质疏松症构成重大公共卫生负担。尽管产次（parity，定义为活产次数）会引起暂时性骨丢失，但其对骨骼的长期影响尚不明确。本研究旨在阐明产次与骨质疏松症、骨质疏松性骨折及骨密度（bone mineral density，BMD）风险之间的关联。方法：研究
背景：骨质疏松症构成重大公共卫生负担。尽管产次（parity，定义为活产次数）会引起暂时性骨丢失，但其对骨骼的长期影响尚不明确。本研究旨在阐明产次与骨质疏松症、骨质疏松性骨折及骨密度（bone mineral density，BMD）风险之间的关联。方法：研究人员分析了来自UK Biobank的119,969名女性的数据。采用未加权及逆概率处理加权（inverse probability of treatment weighting，IPTW）Cox比例风险模型评估产次与偶发骨质疏松症或骨折之间的关联。采用广义线性模型评估产次与股骨颈及腰椎BMD的关联。模型对社会人口学、遗传、生活方式及临床因素进行了校正。结果：与未产女性相比，产次为2或3的女性在加权全校正模型中表现出骨质疏松症风险显著降低。此外，与未产组相比，产次为3的女性表现出骨质疏松性骨折风险显著降低。这种保护作用在年龄≥60岁及体重指数正常的女性中尤为明显。经全协变量校正后，产次与面积BMD变化无显著关联。结论：在基线年龄为40–69岁的女性中，产次为2或3可对骨质疏松症及骨质疏松性骨折（产次为3）提供长期保护，且该保护作用独立于BMD变化。这些发现支持将产次纳入临床风险评估工具，从而有助于更有效地预防骨质疏松症并减少女性全生命周期的骨折负担。
研究背景：骨质疏松症是全球面临的重大公共卫生挑战，其主要临床后果为骨质疏松性骨折，可导致显著残疾、死亡及社会经济负担。女性是骨质疏松症及骨质疏松性骨折的最高危人群，因此维持女性全生命周期的骨骼健康至关重要。产次（parity，即曾生育子女的状态）对骨骼健康具有显著影响，但其长期骨骼效应尚不明确。妊娠及哺乳期间，母体为满足胎儿骨骼矿化需求而发生大量钙丢失及骨转换加速，导致骨密度（bone mineral density，BMD）暂时性下降及骨质疏松症和骨质疏松性骨折风险升高，传统上因此将产次视为女性长期骨骼健康的潜在危险因素。然而，妊娠和哺乳相关骨质疏松症（pregnancy- and lactation-associated osteoporosis，PLO）虽可在生育间期以罕见急性骨骼事件形式出现，但其局部风险特征与贯穿女性一生的长期绝经后骨骼健康存在本质区别。多项研究提示，多产与骨质疏松症及骨质疏松性骨折风险不变甚至降低相关，揭示了短期生理性钙耗竭与长期骨骼健康之间的知识空白。有报道称产次在诱导骨小梁骨丢失的同时可优化皮质骨的结构与力学性能，提示较高产次对骨质疏松症可能具有潜在保护作用。基于此，研究人员利用UK Biobank前瞻性队列系统评估产次与骨质疏松症、骨质疏松性骨折及BMD三个主要终点之间的关联，并按年龄和体重指数（body mass index，BMI）进行亚组分析，旨在阐明产次与长期骨骼健康之间的复杂关系，为制定个性化预防策略和女性终身健康管理提供循证依据。
主要技术方法：研究人员基于UK Biobank多中心前瞻性人群队列（2006–2010年在英格兰、苏格兰和威尔士22个评估中心招募的502,236名40–69岁参与者）开展研究，经排除标准筛选后最终纳入119,969名女性。产次通过基线触摸屏问卷自报活产数获取。骨质疏松症及骨质疏松性骨折结局通过电子健康记录和国家登记系统链接随访获得（随访截至2022年11月30日）。股骨颈及腰椎BMD采用双能X线吸收测定法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）测量（2014年起）。统计分析采用Cox比例风险模型评估产次与骨质疏松症及骨折风险的关联，并应用逆概率处理加权（IPTW）构建加权伪人群以控制混杂；采用广义线性模型评估产次与BMD的关联；并进行按年龄和BMI分层的亚组分析及排除随访前两年事件的敏感性分析。
研究结果：
研究人群与基线特征：最终队列纳入119,969名女性，随访期间5,390名参与者（4.5%）被诊断为骨质疏松症。骨质疏松组年龄显著更大（平均年龄60.45±6.32岁 vs. 54.67±8.16岁，P<0.001），平均生殖期更短（8.27±3.75年 vs. 13.61±1.50年，P<0.001），绝经比例更高（91.6% vs. 64.2%，P<0.001），平均BMI更低（25.55±4.61 vs. 26.63±4.95，P<0.001），握力弱者比例更高（12.5% vs. 6.6%，P<0.001），曾使用激素治疗比例更高（47.2% vs. 29.4%，P<0.001），心血管相关合并症负担更重。IPTW后各产次组基线协变量分布均衡。
产次与骨质疏松症的关联：以产次0为参照，未加权分析中产次2和3在所有三个模型中均与骨质疏松症风险降低显著相关；全校正模型（Model 3）中产次2的风险比（hazard ratio，HR）为0.904（95% CI，0.837–0.976；P=0.010），产次3为0.894（95% CI，0.817–0.979；P=0.0158）。产次1和4呈现保护趋势但未达统计学显著性；产次≥5者HR大于1.00但未达统计学显著性。IPTW加权分析证实上述保护关联：加权全校正Model 3中产次2的HR为0.894（95% CI：0.825–0.970，P=0.007），产次3为0.892（95% CI：0.811–0.981，P=0.019）。敏感性分析结果与Cox回归分析一致。
产次与骨质疏松性骨折及骨密度的关联：产次<4时观察到骨质疏松性骨折风险降低的一致趋势。未加权和加权全校正模型中，产次3的HR分别为0.667（95% CI，0.472–0.942，P=0.022）和0.645（95% CI，0.449–0.925，P=0.017）。敏感性分析中所有经产组HR均低于1.00，产次3与骨折风险降低相关（HR=0.673，95% CI，0.467–0.969，P=0.033）。BMD分析共纳入12,579名参与者；未加权Model 1中报告2、3或4次活产者股骨颈BMD低于未产者，但经Model 2和Model 3校正及所有加权模型中该关联减弱且不再具有统计学显著性，即经全协变量校正后产次与面积BMD无显著关联。
按年龄和BMI分层的产次与骨质疏松症关联：以世界卫生组织（WHO）60岁为老年界定阈值分层，<60岁年龄组中产次与骨质疏松症风险无显著关联；≥60岁年龄组中，与产次0相比，产次2、3和4在未加权和加权模型中均与骨质疏松症风险显著降低相关。按BMI分层显示，保护性关联主要局限于正常BMI参与者：正常BMI亚组中产次2在未加权和加权模型中均与骨质疏松症风险显著降低相关；超重或肥胖亚组中未发现显著关联。
讨论部分总结：本研究基于UK Biobank队列发现产次对骨质疏松症具有长期保护作用。流行病学研究已将多产与激素依赖性癌症（如卵巢癌和乳腺癌）及自身免疫性疾病（如多发性硬化症）风险降低相关联，而这些疾病是骨质疏松症的重要危险因素，且癌症骨转移可被骨质疏松症加剧；多器官系统一致的风险降低提示可能存在由骨骼始动的交互对话。骨不仅是机械器官，也是分泌骨因子（osteokines）影响其他器官及相关疾病的内分泌器官，因此产次诱导的骨骼优化可能系统性调节女性健康。既往关于产次与母体骨骼健康的研究结果不一致：Seo等报道较高产次与低BMD风险增加相关，但比较的是多产（≥3）与寡产（1–2）而非精细分级；Egund等未发现BMD负面影响但样本较小、随访较短；Gildee和Kramer报道产次与BMD正相关但横断面设计无法推断因果且缺乏临床骨折结局；Long等的荟萃分析报道产次≥3为骨质疏松性骨折预测因素但研究间异质性限制可比性；Liang等发现低产次（0–1）与骨质疏松症风险增加相关但未充分考察高产次（≥4）；Wang等证明较高活产数与骨质疏松性骨折风险降低显著相关但残余统计异质性无法完全消除。本研究基于最大单前瞻性队列之一（n=119,969），通过0、1、2、3、4和≥5的精细分级产次分析揭示了以2–3次分娩达统计学保护峰值、≥4次减弱为特征的非线性模式，并通过识别年龄和BMI驱动的效应修饰为最受益于产次骨骼保护的特定亚群提供了新见解。研究人员提出激素可能通过多产优化骨结构：妊娠期高雌激素、孕激素和松弛素水平可能形成强烈抑制骨吸收并促进骨形成的状态；哺乳期高甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）、催乳素和松弛素伴低雌激素水平，其中PTHrP通过抑制硬骨素（sclerostin）强效刺激骨形成，低雌激素和松弛素水平允许生理性骨吸收阶段。基于此动态激素相互作用，研究人员推测重复的此类重塑周期不仅可能促进微结构改善，还可能诱导骨髓间充质干细胞和造血干细胞的表观遗传重编程，改变调控成骨细胞和破骨细胞分化的基因表达，从而使母体骨骼对这些事件形成长期"记忆"，增强骨强度和重塑能力。此外，反复高钙需求周期可能诱导母体钙调节系统的永久性代偿适应，包括增强肠道吸收和肾脏重吸收，该代谢优势可能在抵消衰老相关钙失衡方面尤为有益。本研究中加权模型下产次与BMD无关联，这种对骨质疏松症保护效应与对BMD无效应的分离凸显了DXA的局限性：BMD测量矿物质数量但无法捕捉骨质量的重要决定因素如微结构和皮质骨与骨小梁 compartments 的差异反应；有研究提示产次可能损害骨小梁完整性但同时促进皮质骨适应，因此本研究结果并不矛盾，而是提示骨质疏松症风险降低不太可能由面积BMD变化介导，而可能与骨质量或微结构适应改善有关。亚组分析显示产次2与骨质疏松症风险降低的显著关联特异见于正常BMI女性，提示代谢状态可能调节骨骼对产次的适应性反应；超重和肥胖组中该保护效应缺失可能归因于脂肪组织介导的慢性炎症状态和性激素代谢改变等代谢因素调节，表明代谢健康对实现产次相关长期骨骼获益至关重要，强调将体重管理纳入女性骨质疏松症综合预防策略的重要性。研究优势包括严谨设计、大样本量及对潜在混杂因素的综合校正；局限性包括：缺乏骨微结构和骨转换标志物测量，限制了对所提出机制的评估；UK Biobank队列缺乏末次分娩年龄数据，该变量至关重要因为接近绝经期的分娩可能对母体骨骼产生更深远持久的影响；UK Biobank不含哺乳（包括时长和强度）或婴儿出生体重信息，二者已知影响母体骨转换和BMD但数据缺失妨碍了对其潜在中介或混杂作用的详细分析且本研究无法校正这些变量；尽管已尽力控制潜在混杂因素，影响生育力和骨强度的未测量遗传因素仍不能完全排除。
研究结论翻译：总之，本研究证明了产次与长期骨骼健康之间的保护性关系。多产（2和3）与基线年龄40–69岁女性骨质疏松症发病率降低相关。这一见解为制定帮助女性构建更强健、抵抗骨质疏松症和骨质疏松性骨折的骨骼的全生命周期策略开辟了新途径。将产次纳入常规骨折风险算法可能优化个性化预防并减少骨质疏松性骨折的终身负担。
