电离辐射诱导三阴性乳腺癌谷氨酰胺依赖性及其靶向联合放疗策略

《Breast Cancer Research》：Radiation-induced transient metabolic rewiring uncovers a glutamine transport therapeutic vulnerability in triple-negative breast cancer

　　

摘要

背景

谷氨酰胺代谢是三阴性乳腺癌（TNBC）的一个脆弱机制，但可通过代谢灵活性得到缓解。我们认为，电离辐射（IR）会引发一种短暂的谷氨酰胺依赖性，这种依赖性是可以被针对的。

方法

将TNBC细胞系和体内模型暴露于电离辐射下，并使用或不使用谷氨酰胺代谢的抑制剂。我们通过稳定同位素追踪、DNA修复动力学、细胞周期进展、细胞凋亡、肿瘤生长/转移以及免疫微环境的变化来量化谷氨酰胺的流动情况。

结果

电离辐射触发了一种放射性相关的合成代谢转变（RAAS），其特征是ASCT2介导的谷氨酰胺吸收增加以及谷氨酰胺驱动的从头核苷酸合成的暂时性上调。同位素追踪显示，外源性谷氨酰胺为辐射后的嘌呤前体合成提供了氮源，从而支持了辐射后的核苷酸生物合成。在体外实验中，使用V-9302抑制ASCT2可以消除RAAS效应，损害双链断裂（DSB）的DNA修复能力，导致细胞周期停滞并增加细胞凋亡。与其他谷氨酰胺通路抑制剂相比，ASCT2阻断在所有TNBC细胞系中均表现出最一致的放射敏化作用。在体内实验中，低剂量的V-9302联合分次放疗能够减缓原发肿瘤生长并减少肺转移，且不会引起明显的系统毒性。联合治疗还增加了CD8+ T细胞的浸润、促炎性巨噬细胞的极化以及TNF-α的产生。

结论

电离辐射会暂时诱导TNBC细胞对谷氨酰胺的依赖性。ASCT2的抑制（通过V-9302实现）利用了这一时机来阻断谷氨酰胺驱动的DNA修复过程，并增强局部抗肿瘤免疫作用，从而实现放射敏化和抗转移效果。这些结果支持进一步研究将谷氨酰胺转运的抑制与乳腺癌放疗相结合的意义。