跨部位神经内分泌肿瘤分子亚型分类及其临床预后意义

《Genome Medicine》：Decoding neuroendocrine tumors: a cross-site multiomic approach unveils clinically relevant molecular subtypes

　　

摘要

背景

神经内分泌肿瘤（NETs）是一组异质性的恶性肿瘤，其解剖分布广泛，但具有共同的临床和分子特征。尽管某些常见原发部位的特异性生物学特性已被充分研究，但目前还缺乏能够定义生物学上有意义、且与部位无关的亚型的全面分析方法。本研究旨在识别和验证NETs的跨部位分子亚型，并评估它们的临床相关性。

方法

本研究使用了多组学因子分析（MOFA）和无监督聚类方法，整合了194名患有肺、胃、胰腺、小肠和结直肠NETs患者的肿瘤基因表达和DNA甲基化数据。通过八个无监督算法生成的潜在因子，反映了生物学上有意义的变异来源，并据此得到了一个稳健的共识聚类结果。每种分子亚型都通过多变量Cox比例风险模型，结合临床、病理和分子特征以及生存数据进行了全面表征。随后在包含公开可用多组学数据集的独立外部队列中对这些分子亚型进行了验证。

结果

我们发现了三种不同的分子亚型（NS1–3）。NS1表现出强烈的免疫表型，并在代谢和营养消化途径中富集。NS2表现出明显的神经内分泌分化特征，神经元和分泌相关基因富集。NS3的特点是整体DNA高度甲基化，DNA复制途径相关基因富集，且预后显著较差（10年总生存率：NS3为51.9%，而NS1/NS2为83.2–83.9%；p = 3 × 10^-4）。这些分子亚型与原发肿瘤位置无关，并在调整了年龄、性别、TNM分期和肿瘤部位的多变量模型中仍具有独立的预后意义。外部队列的验证结果进一步证实了这些发现的稳健性。

结论

这种新的跨部位神经内分泌肿瘤分类揭示了它们共有的生物学特征和潜在的可靶向弱点，为生物标志物的开发以及新型治疗策略的合理设计提供了框架。