小胶质细胞 IL-6R 缺失对缺血性中风后认知恢复的性别依赖性影响

《Journal of Neuroinflammation》：Microglial IL-6 receptor signaling differentially regulates long-term cognitive recovery after ischemic stroke in a sex-dependent manner

　　

摘要

背景

缺血性中风后，白细胞介素-6（IL-6）的信号传导起着复杂且依赖于具体环境的作用。尽管IL-6水平升高与较差的临床结果相关，但实验研究表明，根据信号传导途径的不同，IL-6既可能具有损伤作用，也可能具有保护作用。小胶质细胞表达IL-6受体（IL-6R），是中风后神经炎症和修复的关键调节剂；然而，小胶质细胞IL-6R信号传导对长期认知恢复的具体贡献及其潜在的性别依赖性效应仍不清楚。

方法

雄性和雌性小胶质细胞特异性的IL-6R敲除小鼠（CX3CR1-CreERT2; IL-6R^fl/fl）被给予他莫昔芬或安慰剂处理，并接受了60分钟的暂时性大脑中动脉闭塞实验。在中风后45天内，通过物体定位测试、新物体识别、Barnes迷宫、开放场地测试和筑巢实验来纵向评估其认知表现。在中风后第7天，利用流式细胞术评估小胶质细胞的表型和STAT3信号传导情况。在中风后第60天，量化组织丢失、慢性胶质增生、神经元保护（NeuN）、未成熟神经元群体（DCX）以及白质完整性。

结果

两种性别的基因型之间的急性神经功能缺陷、梗死面积和组织丢失情况相当。在雌性小鼠中，小胶质细胞IL-6R的缺失与认知表现改善、慢性胶质增生减少、NeuN⁺增加、未成熟神经元群体（DCX⁺增加以及中风后60天的白质状态改善相关（p?p?

结论

小胶质细胞IL-6R的缺失对中风后的长期恢复具有性别依赖性。在雌性小鼠中，IL-6R的缺失与认知恢复改善、胶质增生减少以及NeuN细胞计数增加相关，而在雄性小鼠中则未观察到类似的功能益处。这些发现支持生物学性别因素是IL-6R靶向治疗策略中需要考虑的重要因素。