哮喘破坏海马小胶质细胞 SIRT1/H4K12 乳酰化/HIF-1α轴氧化应激引发类似焦虑抑郁行为

《Journal of Neuroinflammation》：SIRT1 alleviates anxiety and depression in asthmatic mice by reducing H4K12 lactylation to attenuate microglial oxidative stress

　　

摘要

研究目的

本研究旨在探讨在海马小胶质细胞中，SIRT1/H4K12乳酰化/HIF-1α轴是否通过氧化应激在哮喘小鼠模型中引发类似焦虑和抑郁的行为，并阐明其背后的调控机制。

方法

建立了卵白蛋白（OVA）诱导的哮喘小鼠模型。通过开阔场地测试（OFT）、尾部悬挂测试（TST）和强迫游泳测试（FST）来评估类似焦虑和抑郁的行为。使用BODIPY C11、DHE染色、透射电子显微镜（TEM）以及超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）和8-羟基-2’-脱氧鸟苷（8-OHdG）的检测方法来评估小胶质细胞的氧化应激。通过RNA测序、Western blotting、免疫荧光以及CUT&Tag分析来鉴定SIRT1/H4K12lac/HIF-1α轴。功能验证采用了药物干预（SRT2104/EX527）、髓系细胞特异性的SIRT1条件性敲除小鼠、腺相关病毒（AAV）介导的小胶质细胞靶向基因操纵以及LPS诱导的BV2细胞模型。通过将SRT2104装载到重组人重链铁蛋白（rHF）中，构建了一种脑靶向纳米系统，以实现对ROS的协同清除。

结果

哮喘小鼠表现出显著的海马依赖性类似焦虑和抑郁的行为，这些行为与小胶质细胞的激活呈正相关。这些小胶质细胞显示出明显的氧化应激，并具有独特的表观遗传特征，表现为SIRT1下调和H4K12乳酰化（H4K12lac）上调。通过药物或基因手段对这一轴进行双向调控，可以控制小胶质细胞的氧化应激、神经炎症和行为表型。CUT&Tag分析确定HIF-1α是关键的下游靶点。rHF-SRT2104纳米系统实现了有效的脑部递送和协同的ROS清除效果，其在逆转病理表型方面优于游离的SRT2104。

结论

哮喘会破坏小胶质细胞的SIRT1/H4K12lac/HIF-1α轴，触发由ROS驱动的氧化应激和神经炎症，最终导致类似焦虑和抑郁的行为。本研究揭示了“肺-脑轴”中以氧化应激为中心的新机制，并提供了一种具有转化潜力的脑靶向纳米治疗策略，可用于治疗与哮喘相关的神经精神共病。

临床试验编号

不适用。

研究目的

本研究旨在探讨在海马小胶质细胞中，SIRT1/H4K12乳酰化/HIF-1α轴是否通过氧化应激在哮喘小鼠模型中引发类似焦虑和抑郁的行为，并阐明其背后的调控机制。

方法

建立了卵白蛋白（OVA）诱导的哮喘小鼠模型。通过开阔场地测试（OFT）、尾部悬挂测试（TST）和强迫游泳测试（FST）来评估类似焦虑和抑郁的行为。使用BODIPY C11、DHE染色、透射电子显微镜（TEM）以及超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）和8-羟基-2’-脱氧鸟苷（8-OHdG）的检测方法来评估小胶质细胞的氧化应激。通过RNA测序、Western blotting、免疫荧光以及CUT&Tag分析来鉴定SIRT1/H4K12lac/HIF-1α轴。功能验证采用了药物干预（SRT2104/EX527）、髓系细胞特异性的SIRT1条件性敲除小鼠、腺相关病毒（AAV）介导的小胶质细胞靶向基因操纵以及LPS诱导的BV2细胞模型。通过将SRT2104装载到重组人重链铁蛋白（rHF）中，构建了一种脑靶向纳米系统，以实现对ROS的协同清除。

结果

哮喘小鼠表现出显著的海马依赖性类似焦虑和抑郁的行为，这些行为与小胶质细胞的激活呈正相关。这些小胶质细胞显示出明显的氧化应激，并具有独特的表观遗传特征，表现为SIRT1下调和H4K12乳酰化（H4K12lac）上调。通过药物或基因手段对这一轴进行双向调控，可以控制小胶质细胞的氧化应激、神经炎症和行为表型。CUT&Tag分析确定HIF-1α是关键的下游靶点。rHF-SRT2104纳米系统实现了有效的脑部递送和协同的ROS清除效果，在逆转病理表型方面优于游离的SRT2104。

结论

哮喘会破坏小胶质细胞的SIRT1/H4K12lac/HIF-1α轴，触发由ROS驱动的氧化应激和神经炎症，最终导致类似焦虑和抑郁的行为。本研究揭示了“肺-脑轴”中以氧化应激为中心的新机制，并提供了一种具有转化潜力的脑靶向纳米治疗策略，可用于治疗与哮喘相关的神经精神共病。

临床试验编号

不适用。