《Current Heart Failure Reports》：Female Fingerprint: Sex-Specific Aspects in Patients With Atrial Fibrillation and Heart Failure
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目的综述：心房颤动（AF）与心力衰竭（HF）常共存，是心血管疾病发病率和死亡率的重要来源。本综述总结关于女性AF与HF患者在流行病学、病理生理学、临床表现、预后及治疗方面性别特异性差异的当前证据。近期发现：新出现的证据表明，女性AF与HF患者构成独特的临床和生
目的综述：心房颤动（AF）与心力衰竭（HF）常共存，是心血管疾病发病率和死亡率的重要来源。本综述总结关于女性AF与HF患者在流行病学、病理生理学、临床表现、预后及治疗方面性别特异性差异的当前证据。近期发现：新出现的证据表明，女性AF与HF患者构成独特的临床和生物学表型。女性通常在较高年龄发生AF，更常见地表现为高血压和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），并报告更重的症状负担和生活质量受损。包括激素影响、心房纤维化、内皮功能障碍、炎症、自主神经调节异常和微血管疾病在内的性别特异性机制促成了这些差异。人群研究进一步证明，在不同AF亚型中，HF发生和结局存在性别相关差异。总结：尽管认识不断提高，女性在临床试验中仍代表性不足，且较少接受节律控制策略、导管消融或器械治疗。识别AF与HF中的“女性指纹”对于个体化风险分层和推进精准心血管医学至关重要。
引言
心房颤动（AF）与心力衰竭（HF）是高度流行的心血管疾病，其发病率因人口老龄化、心血管疾病生存改善以及心脏代谢危险因素负担增加而不断上升。二者常共存并通过复杂的双向机制相互作用。AF通过快速心室率、不规则心室充盈、心房收缩功能丧失、神经激素激活及心动过速诱导性心肌病促进HF进展；反之，HF通过心房重构、纤维化、充盈压升高及电生理改变促进AF的发生与维持。AF与HF共存与卒中、住院、功能能力受损、生活质量下降及死亡风险显著增加相关。重要的是，越来越多的证据表明性别显著影响AF和HF的疾病发展、进展及治疗结局。历史上，心血管疾病主要以男性视角进行概念化，因为女性在里程碑式心血管试验中代表性严重不足。因此，AF和HF的性别特异性表现数十年来未获充分认识。当代研究表明，女性表现出独特的心血管表型，其特征包括：射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）占优势、诊断HF和AF时衰弱程度更高、症状负担更重、常见危险因素和女性特异性危险因素不同、以及对治疗干预的反应存在差异。“女性指纹”概念的出现用以描述遗传、激素、结构、社会文化和心理社会决定因素在女性心血管疾病表达中的独特交互作用。在精准医学和个体化心血管护理时代，认识这些差异日益重要。本综述旨在全面概述关于AF和HF性别特异性方面的当前证据，重点关注流行病学、病理生理机制、临床表现、诊断挑战、治疗意义及未来展望。
流行病学
女性AF和HF的全球负担
AF是全球最常见的持续性心律失常，影响全球超过6000万人。HF同样影响超过6000万人，且仍是住院和心血管死亡的主要原因之一。尽管男性AF发病率总体较高，但由于女性预期寿命更长，女性约占AF总人群的一半。HF与AF常共存，导致心血管结局不良。已知在既存AF患者中，HF的发生使男性和女性死亡率增加三倍。反之，在HF患者中，AF的发生使女性死亡率较男性显著增加。女性通常比男性晚5至10年发生AF，且常伴有更重的非缺血性心血管合并症负担，包括动脉性高血压和瓣膜性心脏病。与男性不同，女性主要发生HFpEF——尤其适用于既存AF的女性——而射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）更常与男性和缺血性心肌病相关。这一区别具有临床重要性，因为AF在HFpEF中尤为普遍，并显著促成运动不耐受、充盈压升高和反复住院。
AF亚型与HF发生的性别差异
近期基于人群的研究为AF相关HF发生的性别特异性轨迹提供了重要见解。Troms?研究证明，HF风险因AF亚型和生物学性别而显著不同。永久性AF女性表现出特别高的新发HF率，而男性更常在持续性AF和潜在结构性心脏病背景下发生HF。这些发现提示不同的机制通路：女性似乎更易受慢性压力负荷、舒张功能障碍和房室耦联异常的影响，而男性更常因缺血性重构和收缩功能障碍发生HF。此外，Espnes等证明高血压、肥胖和衰老是AF女性发生HF的特别强预测因素，而冠状动脉疾病和收缩功能障碍在男性中占主导。这些观察强化了AF-HF综合征在两性间存在根本差异的概念。
病理生理机制
心力衰竭（HF）和心房颤动（AF）的病理生理涉及复杂的结构、遗传和生理性心脏改变。性激素和性别特异性生物学机制显著影响两种疾病的发生和进展。
激素调节
性激素显著影响心房重构和致心律失常性。雌激素和孕激素影响自主神经系统活动、离子通道功能、炎症和心房纤维化。绝经前雌激素暴露似乎通过抗纤维化和抗炎机制对不良心肌重构提供部分保护。绝经后，雌激素水平下降促成：动脉硬化、内皮功能障碍、氧化应激、胶原沉积增加和心肌纤维化。这些改变促进AF发生和HFpEF发展。有趣的是，尽管女性左心房尺寸较男性小，但常表现出更广泛的心房纤维化。使用晚期钆增强的心脏磁共振成像研究一致证明女性AF患者纤维化负担更高。
心房重构与纤维化
心房纤维化代表AF与HF之间的关键机制联系。结构重构由神经激素激活、炎症、氧化应激和慢性心房压升高驱动。近期心脏磁共振成像研究和侵入性电生理标测数据表明，与男性相比，女性AF患者尽管左心房尺寸较小，但表现出更弥漫的心房纤维化、心房僵硬度增加、心房电压降低和更明显的电机械分离。纤维化负担增加与更严重的症状、运动能力受损、左心房压升高、导管消融疗效降低和HFpEF易感性增加相关。
心室重构与HFpEF
HFpEF是女性主要的HF表型，且与AF密切相关。当代证据表明，女性比男性更频繁地发生向心性左心室重构、舒张松弛受损、心肌僵硬、内皮功能障碍和冠状动脉微血管疾病。AF通过心房收缩丧失、不规则心室节律、心动过速介导的功能障碍和充盈压升高进一步加重HFpEF。这种交互作用在患有高血压、肥胖和代谢综合征的老年女性中似乎尤为重要。
血管衰老、炎症与自主神经调节异常
绝经后加速的血管衰老被认为是女性AF-HF表型的核心。女性表现出动脉僵硬度、脉压和内皮功能障碍的更大幅度增加，促进左心室肥厚、心房负荷过重和心肌纤维化。炎症激活——由肥胖、内脏脂肪堆积、自身免疫性疾病和代谢功能障碍增强——进一步促成氧化应激、电重构和AF维持。此外，自主神经调节的性别相关差异可能改变心房不应性和传导异质性，从而增加女性的致心律失常易感性。
临床表现与诊断考虑
女性AF和HF患者常表现出独特的临床表型，其特征为较男性更重的症状负担、更高的衰弱患病率、增加的血栓栓塞风险和重要的诊断挑战。
症状负担与功能受损
女性AF和HF患者一致报告较男性更严重的症状和更差的生活质量。常见临床表现包括：心悸、呼吸困难、疲劳、运动不耐受、头晕、焦虑和睡眠障碍。值得注意的是，女性的症状严重程度并不总是与结构性心脏病程度相关，提示自主神经功能障碍、舒张异常、微血管功能障碍和心理社会因素的重要贡献。衰弱在老年女性AF和HF患者中尤为常见，并显著促成不良临床结局，包括：活动能力下降、反复住院、多重用药、治疗耐受性受损、认知 decline和功能独立性丧失。女性还表现出更高的抑郁和焦虑发生率，进一步影响症状感知、医疗保健利用和治疗依从性。
卒中风险
女性AF合并HF患者血栓栓塞事件和缺血性卒中风险特别高。两种疾病常共存并共享多个促进血栓形成的病理生理机制。在心房颤动中，心房收缩无效和血流淤滞——尤其在左心耳内——促进血栓形成。心力衰竭通过心输出量受损、内皮功能障碍、全身性炎症和神经激素通路激活进一步促成这一过程。这些机制共同显著增加血栓栓塞并发症的可能性。多项临床研究表明，女性AF患者较男性患者卒中风险更高，尤其在存在额外心血管危险因素如高龄、高血压、糖尿病或心力衰竭时。因此，女性性别历史上已被纳入CHA?DS?-VASc评分用于卒中风险分层。更近期的证据提示女性性别应被视为风险修饰因素而非独立危险因素；然而，女性AF患者仍经历更高的严重卒中和死亡率。女性AF和HF患者血栓栓塞事件和卒中率增加的一个可能解释是口服抗凝（OAC）治疗不足或剂量不足。多项研究表明，女性患者较少接受指南推荐的抗凝治疗，或在无明确临床指征的情况下接受减低剂量。特别是直接口服抗凝药（DOACs）的不适当剂量减低可导致血栓栓塞保护不足，而出血风险并未显著降低。在合并HF的女性中，由于高龄、肾功能损害或对出血并发症的担忧，这一问题可能更为相关。因此，次优抗凝管理可能促成女性AF患者观察到的卒中 and 系统性栓塞发生率较高。在AF和HF并存的患者中，准确的风险评估和及时启动口服抗凝对于降低卒中发生率和改善临床结局至关重要。当前指南推荐基于血栓栓塞风险评估和出血风险评估的个体化抗凝治疗。
诊断挑战
女性心血管疾病仍未被充分认识和充分治疗。非典型症状的存在有时延迟AF和HF的诊断，从而延迟早期治疗启动。此外，这常导致在疾病更晚期阶段就诊，治疗选择和结局减少。多种工具用于诊断和监测心房颤动和心力衰竭的进展。主要预后生物标志物是NT-proBNP，其升高水平随年龄增长而下降，且在女性中更常见。这可能与激素影响有关，特别是睾酮依赖性脑啡肽酶活性调节，可降低NT-proBNP水平。在可比HF严重程度下，女性通常表现出较男性更高的循环利钠肽浓度。因此，性别特异性解释利钠肽阈值可能改善诊断准确性和风险分层。经胸超声心动图研究显示，女性HFpEF患者通常具有较高的射血分数、较小的左心室容积和较少的左心室扩张，而左心室肥厚程度相当。左心房容积指数和肺动脉收缩压在性别间似乎相似。舒张功能障碍在男性和女性HF和AF患者中均常见。然而，一些研究报告女性E/e'比值更高和充盈压增加，提示左心室僵硬度更大，尤其在HFpEF中。因此，传统超声心动图参数可能低估女性疾病严重程度，尤其在HFpEF中。先进成像技术，包括应变超声心动图和心脏磁共振成像（MRI），提供对心房功能障碍、弥漫性心肌纤维化、心室力学和冠状动脉微血管疾病的更好表征。
心律失常诱导性心肌病
心律失常诱导性心肌病（AIC）描述由持续性心律失常——最常见为AF——引起或加重的左心室（LV）收缩功能障碍，一旦恢复窦性心律或充分心率控制后部分或完全可逆。持续性快速不规则心室激活损害钙处理、促进氧化应激和神经激素激活、诱导心室不同步，并最终驱动心肌细胞重构和进行性心腔扩张。由于恢复窦性心律后LV功能恢复仍是诊断标志，AIC按定义需回顾性确认。区分AF作为HF的原因还是后果因此成为该人群的核心诊断挑战之一。这种对节律控制用于诊断的依赖对女性具有特殊相关性。女性AF患者通常年龄更大，更常患有高血压和射血分数保留的心力衰竭，且转诊进行心脏复律和导管消融的时间更晚、频率更低。在节律控制被扣留的情况下，心室功能障碍中潜在可逆的心律失常组分可能未被检测到，因此节律控制使用不足直接转化为AIC识别不足。关于AIC的直接性别特异性数据仍然稀少。在CAMERA-MRI试验中，通过导管消融恢复持续性AF和收缩功能障碍患者的窦性心律，产生的LVEF改善显著大于心率控制，且无心室晚期钆增强预测更大的恢复。鉴于女性尽管心房尺寸较小但表现出更弥漫的心房纤维化，纤维化负担以性别依赖方式修饰心室功能障碍可逆性是合理的。该假设尚未被正式检验，且女性在当前AIC理解所源自的试验中代表性不足（表1）。
HF和AF患者的性别敏感治疗管理
药物治疗
当前HF指南未区分男性和女性，尽管越来越多的证据表明药物疗效和安全性存在性别特异性差异。女性常因代谢、体成分和激素状态差异需要较低药物剂量，且更频繁经历药物不良反应。标准HF治疗包括ACE抑制剂（ACEIs）或血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNIs）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。研究表明，女性以较低剂量的ACEIs、ARBs和β受体阻滞剂可获得相似或更大获益，而指南目标剂量在男性中似乎更有效。ARBs和β受体阻滞剂在女性HFrEF中显示出特别有利的结局，部分由于较低的不良反应率。MRAs和ARNIs也可能在女性中提供更大获益，尤其在HFpEF和HFmrEF中。TOPCAT和PARAGON-HF等试验报告，接受螺内酯或沙库巴曲/缬沙坦治疗的女性死亡率和住院率较低。女性HFpEF患者可能对ARNIs反应特别好，因为脑啡肽酶活性、NT-proBNP水平和微血管炎症存在差异。SGLT2i改善两性结局，尽管一些研究表明女性HFrEF患者在心衰恶化和心血管死亡方面有更大减少。尽管女性泌尿和生殖道感染率较高，疗效和总体安全性在两性间仍相当。新出现的证据还提示SGLT2i对心肌代谢、氧化应激和内皮功能具有性别特异性心脏代谢效应。
女性AF和HF患者的率控制与节律控制
AFFIRM和RACE试验发现HF患者中心率和节律控制策略之间心血管死亡率无显著差异。然而，女性在节律控制下表现出更高的卒中风险和更多血栓栓塞事件，以及抗心律失常药物的更多不良反应。在非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOACs）和现代导管消融技术时代，节律控制策略在AF患者中取得显著改善的结局，尤其是合并HF者。EAST-AFNET 4研究等当代试验证据表明，早期节律控制治疗与女性和男性心血管结局改善相关。重要的是，女性似乎从早期节律控制策略中获益程度与男性患者相似。然而，女性患者仍较少及时转诊进行节律控制干预。多项注册和观察性研究表明，女性接受心脏复律和导管消融的频率较低，且常在疾病进展更晚期。这种延迟转诊模式可能促成女性AF患者更差的症状负担、较低的生活质量和潜在更差的心血管结局。
器械治疗
植入式心律转复除颤器（ICD）植入率在两性间相似。因此，女性ICD植入后并发症率更高，包括气胸、出血和导线脱位。然而，女性常从心脏再同步治疗（CRT）和CRT-D中获益更多，显示生活质量、住院率、心脏重构和生存方面更大改善。这些获益可能与女性HF率较低和心脏尺寸较小有关。这些观察支持更个体化的器械选择方法。当前指南仍缺乏器械植入阈值的性别特异性推荐。
晚期和终末期心力衰竭中的心房颤动
支持AF和HF中节律控制的证据在疾病谱的严重端最强，而这正是女性代表性最低之处（表1）。在CASTLE-AF中，LVEF ≤ 35%的AF患者接受导管消融较传统心率或节律控制降低全因死亡和HF住院复合终点（28%对44%）并改善LVEF。363例随机患者中仅52例（14%）为女性。亚组分析发现主要终点无统计学显著性别差异，尽管数值趋势有利于男性且分析受限于每治疗组13-16%的女性入组率。在表1总结的随机试验中，女性参与率为9%至26%，仅两项试验评估性别作为结局修饰因素。CASTLE-HTx将这一证据扩展至终末期疾病。在194例有症状AF和终末期HF符合心脏移植条件的患者中，消融将死亡、LVAD植入或紧急移植复合终点从29.9%降至8.2%。此后发表了专门的性别特异性分析：在37例女性和157例男性中，主要终点、全因死亡、LVEF变化或AF负担减少均未观察到性别与治疗的交互作用。女性在CABANA中代表性显著更好，该试验随机分配819例女性（37%）和1385例男性。与男性相比，女性年龄更大、症状更重、更常有症状性HF。在预设性别分析中，主要复合结局未观察到临床相关的治疗-性别交互作用。两性中消融均减少AF复发，尽管效果在男性中数值上更大。女性在索引手术中较少接受辅助性非肺静脉消融，不良事件无性别差异。在CABANA心力衰竭亚组中，消融与生存改善和更大AF无复发相关。总之，这些试验支持在HF严重程度全谱中包括等待移植患者进行节律控制，无证据表明女性获得的临床获益少于男性。然而，女性持续入组不足意味着女性特异性估计的置信区间仍然较宽，且晚期HF中无试验以性别分层终点为效力设计。问题不仅限于试验：在临床实践中，女性AF和HF患者接受导管消融的可能性约为男性的一半。
结论
本综述讨论AF和HF这两种常见心血管疾病之间的密切关系，它们常共存并显著恶化预后。文章强调女性在AF和HF的发展、表现和治疗反应方面显示出重要的性别特异性差异。女性更可能发生HFpEF，经历更高的症状负担、更大的衰弱以及较男性增加的卒中和住院风险。绝经后激素变化、心房纤维化增加、血管衰老、炎症和内皮功能障碍促成独特的女性心血管表型。此外，女性常以非典型症状就诊，导致诊断和治疗延迟。尽管有证据表明女性从现代HF治疗和早期节律控制策略中获益，但她们在临床试验中仍代表性不足，且较少转诊进行导管消融等先进干预。未来展望与精准医学：本综述强调认识心血管疾病中“女性指纹”并将性别特异性因素整合入临床决策的重要性。在此背景下，专门的女性心脏中心对于确保女性最佳心血管护理至关重要。这些中心可改善早期诊断、提供个体化多学科治疗并解决女性特异性危险因素如绝经、妊娠相关并发症和心理社会方面。因此，女性心脏中心代表迈向更精准、公平和个体化心血管医学的重要一步。
