基于Belatacept、mTOR抑制剂及无激素方案的胰腺移植免疫抑制策略

《Current Transplantation Reports》：Immunosuppression Strategies Including the Use of Belatacept, mTOR Inhibitors and Steroid-Sparing Protocols

　　

目的：胰腺移植的维持性免疫抑制方案主要借鉴肾移植的实践经验。钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）联合霉酚酸酯及糖皮质激素仍是胰腺移植免疫抑制的基础方案。尽管该方案可实现极低的排斥反应率和优异的短期存活率，但进行性CNI肾毒性、β细胞损伤以及心血管和代谢不良反应给胰腺移植受者带来显著的长期后果。本综述探讨通过使用Belatacept和/或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂实现CNI撤除或减量的应用价值，以及无激素方案在胰腺移植中的应用价值。近期发现：在CNI撤除背景下使用Belatacept与急性排斥反应风险增加相关，但将其加入低剂量CNI方案时则有效。维持低剂量CNI的晚期转换与更好的同种异体移植物存活率和更低的排斥反应率相关。在低免疫风险人群中，当联合有效的辅助维持性免疫抑制时，激素撤除可成功实施。mTOR抑制剂与较高的药物不耐受性相关，但根据用药时机、免疫风险和感染状态可能带来获益。总结：结局取决于所保留的免疫抑制方案而非所撤除的药物。无论采用何种免疫抑制组合，胰腺同种异体移植物的存活均受排斥反应发生及其严重程度的影响。以移植类型、免疫风险、干预时机以及心血管代谢和感染风险为指导的个体化方案在胰腺移植受者免疫抑制管理中至关重要。

引言

胰腺移植是1型糖尿病最持久的治疗干预手段，并在经过严格筛选的2型糖尿病患者中已证实其应用价值。尽管外科技术不断进步且早期急性排斥反应率持续下降，胰腺移植受者在评估新型免疫抑制方案的临床试验中仍代表性不足。因此，当代胰腺移植的维持性方案主要从肾移植实践中外推而来，以钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）为基础联合霉酚酸酯（MMF）和糖皮质激素（以下简称激素）的方案为主导性标准治疗。尽管这些方案可实现持续较低的排斥反应率以及优异的短期移植物和患者存活率，但其毒性——包括进行性CNI肾毒性、β细胞损伤以及心血管和代谢性疾病——在胰腺移植受者中构成独特挑战。本综述探讨选择性T细胞共刺激阻断剂Belatacept作为CNI减量或替代方案在胰腺移植中的新兴作用、无激素方案以及基于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂的方案，重点关注差异化结局及指导其合理应用的临床权衡。

当前标准治疗

最新器官获取和移植研究注册中心（SRTR）数据显示，胰腺移植免疫抑制已沿两条平行路径整合。2023年实施的成人胰腺移植中，89%使用了T细胞清除性诱导，较过去十年增加14%；白细胞介素-2受体抗体诱导降至1.5%（2012年为8.9%），6.8%的受者未接受诱导剂。维持性免疫抑制同样趋于标准化，2023年95%的受者使用他克莫司联合MMF，其中65%维持含激素的三联方案，30%使用无激素方案。尽管该方案在预防急性细胞性排斥反应方面有效，但他克莫司和激素的长期毒性对移植后发病率和死亡率有显著贡献，尤其是心血管疾病、代谢紊乱和移植后新发糖尿病（NODAT），这在胰腺移植人群中尤为重要。他克莫司通过多种机制损害β细胞功能，包括诱导β细胞凋亡、破坏细胞内钙信号传导、抑制胰岛素基因转录、干扰驱动蛋白介导的胰岛素胞吐以及促进胰岛素抵抗。Knight等证实，58%使用他克莫司的同期胰肾联合移植（SPK）受者存在胰岛素抵抗证据，即使将他克莫司减量联合西罗莫司（42%）后比率相当，表明该代谢毒性无法通过剂量最小化完全避免。Fioretto等报道了14例胰腺移植单独（PTA）受者移植后5年的肾毒性。虽然所有患者均实现持续胰岛素非依赖和血糖正常（糖化血红蛋白从8.9%降至5.2%，p < 0.0001），但肾功能显著下降（血清肌酐从0.86升至1.55 mg/dL；GFR从98降至52 mL/min/1.73 m²，均p ≤ 0.001）。激素进一步加剧这些毒性，导致体重增加、高血压、糖耐量异常、血脂异常和骨病。这些发现共同确立了胰腺移植中CNI减量和无激素策略的临床依据，尤其考虑到该人群存在β细胞固有脆弱性和长期肾脏保护需求。

基于Belatacept的方案

Belatacept在胰腺移植中的作用直接建立在肾移植的经验教训之上。在BENEFIT试验中，基于Belatacept的维持性方案在超过七年的随访中显示出优于环孢素的肾功能以及改善的心血管和代谢特征，尽管早期急性细胞性排斥反应率较高。这些结果促使临床研究者探索共刺激阻断能否在胰腺移植受者中带来类似获益。SPK中最严格的证据来自器官移植临床试验15（CTOT-15），这是近二十年来首个多中心随机对照试验。Stock等纳入43例SPK受者，比较标准他克莫司维持方案与计划在9个月时撤除CNI的Belatacept方案。数据安全监测委员会在22例试验组患者中8例发生胰腺排斥反应（其中7次发生在CNI撤除期间或之后不久）后暂停了CNI撤除，且Belatacept组预期的估算肾小球滤过率（eGFR）获益在52周时未实现。作者结论为Belatacept单药不足以预防SPK中的胰腺排斥反应，但Belatacept联合低剂量CNI可有效控制两个器官的排斥反应。此后若干支持性病例系列验证了这一结论。Esposito等在4例SPK受者的短期病例系列（随访3-7个月）中证实，移植后早期转换为Belatacept联合低剂量他克莫司可作为胃轻瘫相关他克莫司吸收不良和延长性移植物功能延迟恢复的有效挽救治疗，肾功能恢复且无排斥反应、新发供体特异性抗体（DSA）或严重感染。Masset等将8例胰腺移植受者（6例SPK，2例PTA）在移植后中位31个月转换为Belatacept，其中6例因肾功能不全、2例因β细胞保护，通常联合低剂量他克莫司或mTOR抑制剂加MMF。1年时平均eGFR改善20 mL/min，β细胞功能保持且无肾脏或胰腺排斥反应。在PTA受者中，证据基础较小但持续有利。PTA受者因原生肾功能进行性下降可导致透析依赖，对CNI诱导的肾损伤尤为脆弱。在迄今最大的回顾性队列中，Chen等在单中心20年间将21例胰腺移植受者转换为基于Belatacept的方案。PTA受者显示出最显著的肾功能恢复，1年时eGFR中位改善32%，而SPK受者改善有限（+7%），胰腺后肾移植（PAK）受者则中位下降。Perrier等报道了5例受者（4例SPK，1例PTA），随访2至8年，显示β细胞功能保持和肾功能改善。在实体器官移植之外，来自胰岛和胰腺后胰岛（PAI）移植的证据进一步支持共刺激阻断的应用。Wisel等报道了一个10例患者队列的10年结局，其中基于Belatacept（n=5）或efalizumab（n=5）的CNI减量免疫抑制支持胰岛移植，必要时后续行PAI。通过该多模式方法，60%的患者在13.3年时维持持久胰岛素非依赖。值得注意的是，3例接受PAI移植因而在胰腺移植后接受CNI为基础免疫抑制的患者，在CNI启动后eGFR平均下降56%。Belatacept引入时机对结局的影响与是否使用该药的决策同样重要。在CTOT-15中测试的从头启动联合计划性CNI撤除产生了不可接受的胰腺排斥反应率，可能由长期1型糖尿病患者中CD28非依赖性记忆T细胞驱动。早期转换作为挽救治疗可在选定患者中恢复肾功能，但长期耐久性尚未确立。维持低剂量CNI的晚期转换得到最大病例系列和最长随访的支持，持续显示肾功能改善、β细胞功能保持和低排斥反应率。综合现有证据表明，Belatacept在加入部分CNI方案用于移植物功能稳定的患者时最为有效，而非作为从头策略替代CNI。使用基于Belatacept方案的一个重要考虑是该药相关的额外感染风险。CTOT-15显示Belatacept组相比标准他克莫司方案，巨细胞病毒（CMV）（23% vs. 14%）和BK多瘤病毒（36% vs. 14%）感染率有升高趋势。Wisel等报道10例胰岛细胞移植受者中2例在接受CNI减量方案后发生危及生命的机会性感染，包括1例CMV食管炎伴隐球菌性脑膜炎，另1例肺曲霉病伴CMV病毒血症和移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）。相比之下，Masset和Perrier系列均采用维持低剂量CNI的晚期转换，在18至92个月随访中未报道CMV、EB病毒或BK多瘤病毒血症。在疗效和安全性之外，基于Belatacept方案在胰腺移植中的实际可交付性受到障碍的限制，这些障碍需要在临床决策中明确考虑。成本和保险覆盖是最突出的障碍，鉴于Belatacept价格昂贵、在胰腺移植中属超说明书使用，且常需要事先授权并伴随共付负担，可能威胁长期依从性。Perrier系列提供了最生动的例证，描述1例SPK受者在因保险覆盖问题中断Belatacept治疗6个月期间发生急性胰腺排斥反应。

无激素方案

肾移植中早期激素撤除的依据在于避免长期低剂量糖皮质激素的心血管和代谢毒性。主要不良心血管事件、移植后糖尿病、骨质疏松和体重增加的风险增加是功能性移植物长期发病和死亡的主要驱动因素，这些风险仅在多年累积暴露后才在临床上显现。然而，多项分析表明早期和晚期激素撤除均与急性和慢性同种异体移植物排斥反应风险的可测量增加相关。这在免疫高风险受者和有原发性肾小球疾病复发风险的受者中更为明显，低剂量激素维持既提供排斥预防，也是安全减少CNI暴露的手段。这些发现确立了激素撤除在肾移植中作为风险分层策略而非普遍策略的地位，其中CNI和激素联合最小化同时增加了代谢获益和排斥风险。这在胰腺移植中具有特殊相关性，因为激素可损害移植器官的代谢功能，而激素撤除的免疫风险影响的是一个排斥率高于其他实体器官移植的移植物。无激素免疫抑制在β细胞替代中的原则由Shapiro等确立，他们证实胰岛移植联合西罗莫司、低剂量他克莫司和达珠单抗（无激素）在全部7例脆性1型糖尿病受者中产生持续胰岛素非依赖，改变了该领域此前仅8%受者通过含激素方案实现一年胰岛素非依赖的局面。这导致了在全器官胰腺移植中类似策略的后续研究。Freise等报道了最早的此类经验之一，证实40例低风险SPK受者接受抗胸腺细胞球蛋白诱导联合三联维持（他克莫司、西罗莫司和MMF）实现6个月患者、肾脏和胰腺移植物存活率分别为95.0%、92.5%和87.5%，活检证实的肾脏和胰腺排斥反应率分别为2.5%和5%。Aoun等随后在2000至2007年间进行了6项SPK移植中避免激素或极早期激素撤除的前瞻性单中心系列研究，可变地联合抗胸腺细胞球蛋白或阿仑单抗诱导与他克莫司、环孢素、MMF或西罗莫司维持，在多种方案中展示了可重复的6个月结局，患者存活率95-100%、肾脏存活率92-100%、胰腺存活率80-100%。然而，这些早期十年的证据存在重要局限性，包括随访期一致较短、激素再引入率不一（各系列10-33%，由排斥反应或MMF不耐受驱动）以及过度免疫抑制的迹象包括BK多瘤病毒感染、PTLD和机会性感染。更近期的证据通过确立长期耐久性和辅助免疫抑制在无激素方案中的影响扩展了这些早期发现。Pierce等在单中心比较了78例早期激素撤除的SPK受者与78例按受者、供者和移植特征匹配的国际胰腺移植注册中心受者，显示10年总体胰腺移植物存活率、肾脏移植物存活率或患者存活率无显著差异，撤除组1年急性排斥反应率显著更低。Meier等在307例SPK受者中中位随访7.3年扩展了这一证据，证实在多变量调整后早期激素撤除对肾脏和胰腺移植物存活均非劣于长期激素维持。排斥反应的发生而非激素方案本身是长期移植物结局的主导决定因素。Bank等证实73例接受阿仑单抗诱导联合无激素维持的SPK受者中，大多数晚期急性排斥反应发生在移植后3个月以后，且在68%的病例中先于因间发感染、白细胞减少或胃肠道症状而经验性减少他克莫司或MMF剂量。因此，无激素方案的成功取决于维持辅助免疫抑制而非避免激素本身。Zhu等通过引入3至6个月方案肾活检对风险进行分层，仅对组织学阴性早期活检者个体化实施激素撤除，证实5年肾脏和胰腺功能与激素维持相当。Kaplan等报道179例胰腺移植受者接受延长的阿仑单抗暴露作为诱导和维持治疗，采用无CNI和无激素方案，细菌（HR 1.33）、真菌（HR 1.86）和CMV（HR 2.29）感染率显著更高，同时急性细胞性排斥反应增加两倍，确立多种免疫抑制类别的联合避免带来不可接受的感染和免疫风险。总体而言，这些发现支持在低免疫风险SPK受者中维持辅助免疫抑制的激素撤除作为可辩护的标准治疗。当前证据还表明完全避免多种免疫抑制类别不是激素维持的安全替代，而在无激素情况下经验性减少辅助药物剂量带有有意义的晚期排斥风险。PTA受者代表独特挑战性人群，移植物存活较差由早期血栓形成和晚期慢性排斥驱动，并合并脆性糖尿病、胃轻瘫和既存糖尿病肾病。Fridell等研究了166例连续PTA受者接受兔抗胸腺细胞球蛋白诱导后无激素三联维持（他克莫司、西罗莫司和MMF）。该队列实现1年患者和胰腺移植物存活率分别为97%和91%，5年移植物存活率68%，证实在这一免疫挑战性人群中联合充分强效的辅助免疫抑制时无激素维持是可行的。PTA特异性激素撤除证据仍限于大型单中心经验，需要通过多中心研究确认。

基于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂的方案

mTOR抑制剂在胰腺移植中的作用仍存争议。截至2016年，仅10%的胰腺移植受者在一年时使用基于mTOR的方案，而2000年代初为20%。在埃德蒙顿方案对胰岛细胞移植产生的初始热情导致探索西罗莫司在胰腺移植中的作用之后，出现了关于mTOR对胰岛细胞促进β细胞凋亡和损害其再生与增殖以及其致糖尿病潜力的新数据。额外担忧还包括其潜在的肾脏不良效应，特别是通过抑制足细胞中血管内皮生长因子信号传导和破坏足细胞自噬通路导致的蛋白尿。然而，最近一项器官共享联合网络（UNOS）数据库分析纳入1987至2016年间美国所有胰腺移植受者（n=25,837），显示使用mTOR抑制剂（n=4,174）与不含任何mTOR抑制剂的方案（n=21,663）相比，移植后长达10年的患者和同种异体移植物存活率改善相关。2003年，单中心报道采用西罗莫司、他克莫司和MMF的无激素方案用于30例SPK移植，1年内任一移植物排斥率<10%且无显著机会性感染。Gallon等报道59例SPK受者接受他克莫司和MMF（n=22）与他克莫司和西罗莫司（n=37）无维持激素方案，移植后6年肾脏同种异体移植物存活率相似。2017年，Li等报道25例SPK受者在双抗体诱导后接受无激素方案维持他克莫司和依维莫司，活检证实的急性排斥反应率在首12个月内为13%。1年和5年患者、胰腺和肾脏移植物存活率分别为100%和94.4%、95.8%和95.8%、100%和100%。类似地，Girman等将2002至2013年间单中心238例1型糖尿病SPK受者随机分配至他克莫司和MMF组（n=120）或他克莫司和西罗莫司组（n=118），6周时撤除激素，发现5年患者（96% vs. 91%）和胰腺（76.4% vs. 71.5%，p > 0.05）同种异体移植物存活率无差异。然而，5年死亡删失胰腺同种异体移植物存活率在西罗莫司组更优（83.9 vs. 72.9%，p = 0.037）。西罗莫司组平均血清肌酐浓度在4年随访时显著高于MMF组，但5年累积非删失肾脏移植物存活率无统计学差异（西罗莫司组85.6%，MMF组88.8%，p = 0.93）。MMF组任一器官活检证实排斥反应的累积发生率更高（34% vs. 21%；p = 0.03）。另一方面，西罗莫司组需要外科干预的切口疝发生率更高。他克莫司谷浓度在第一个月维持在10-15 ng/mL左右，此后为5-10 ng/mL。西罗莫司水平维持在5-10 ng/mL。2012年，Ciancio等报道了170例SPK受者随机分配至西罗莫司（n=84）或MMF（n=86）联合他克莫司和泼尼松的10年经验。首次活检证实急性排斥反应的免排斥率在西罗莫司组1年时肾脏和胰腺同种异体移植物均更优（肾脏：100% vs. 88%，p = 0.001；胰腺：99% vs. 92%，p = 0.04），10年时同样更优（肾脏：88% vs. 71%，p = 0.01；胰腺：99% vs. 89%，p = 0.01），但患者和同种异体移植物存活率最终在两组间相似。有趣的是，在该研究中MMF在第一年内更常被停用或中断（52% vs. 西罗莫司29%，p = 0.002），主要因胃肠道毒性。另一方面，西罗莫司因伤口愈合问题和/或液体潴留在第一年内被停用者占11%（MMF为0%，p = 0.002）。同一团队研究了依维莫司（n=9）与肠溶霉酚酸钠（n=14）在SPK后中位随访14个月的结果，两组胰腺同种异体移植物存活率均为100%，肠溶霉酚酸钠组发生1例排斥反应。2018年，Knight等在移植后一个月将39例患者从他克莫司和MMF组合转换为他克莫司和mTOR抑制剂方案，报道BK多瘤病毒感染和CMV病毒血症发生率降低，移植后3年同种异体移植物功能和急性排斥风险非劣。2010年，Knight等显示西罗莫司和MMF（n=22）联合泼尼松和环孢素撤除与西罗莫司、环孢素和泼尼松（n=20）相比，在移植后2年同种异体移植物和患者存活率方面非劣。该研究仅纳入非非洲裔美国人、群体反应性抗体低于50%、接受初次移植的低免疫风险人群。Matias等显示247例SPK或PTA受者中33例转换为西罗莫司联合MMF或CNI撤除后，未观察到排斥反应发作，同时CNI的肾毒性和神经毒性以及MMF的胃肠道毒性均有改善。与此同时，一项法国2020年单中心随机前瞻性试验报道了2004至2012年间移植的100例SPK受者在移植后3个月随机分配接受他克莫司或西罗莫司的1年和5年胰腺和肾脏同种异体移植物存活率，初始维持方案在移植后前3个月包括他克莫司、MMF和泼尼松。所有患者接受抗胸腺细胞球蛋白诱导。1年和5年肾脏或胰腺同种异体移植物存活率无统计学显著差异，提示西罗莫司相对于他克莫司的非劣效性。然而，无CNI的西罗莫司组新发II类DSA发生率更高（19% vs. 2%，p = 0.015），且因副作用停用西罗莫司的比率显著更高（68% vs. 6%），使其成为胰腺移植后维持免疫抑制吸引力较低的选项。mTOR抑制剂较高的不良事件发生率在其他标志性肾移植试验中也有报道，其中严重不良事件包括延迟伤口愈合和淋巴囊肿在低剂量西罗莫司组相比其他组更常见（53.2% vs. 43.4-44.3%范围）。PTA受者排斥率更高且移植物存活率更低，需要与激素和CNI的代谢副作用权衡，这使得加用西罗莫司成为长期成功的良好策略。Kandula等显示65例PTA受者中西罗莫司联合他克莫司的安全性，中位随访3年与他克莫司联合MMF相比未出现蛋白尿或肾功能恶化。在一项393例PTA受者的注册分析中，在他克莫司联合MMF维持方案中加用西罗莫司显著改善<42岁患者的3年同种异体移植物存活率，而年龄较大组无额外获益。综合而言，当代研究已细化西罗莫司在SPK和PTA中的定位，以时机、免疫风险和感染为关键变量。在采用早期激素撤除的方案中，将他克莫司和MMF加用西罗莫司可改善同种异体移植物结局，尤其在年轻患者和免疫风险较高的PTA受者中。在移植后早期，可在精心选择的低免疫风险患者中考虑以西罗莫司替代CNI，同时权衡排斥反应和手术并发症风险增加。晚期转换为西罗莫司是减轻CNI肾毒性的合理策略，但应将排斥反应和/或新发DSA形成风险与改善肾功能的获益相权衡。晚期转换为西罗莫司联合CNI使用时非劣于MMF。这尤其有利于CMV和BK多瘤病毒血症患者，其中西罗莫司的抗病毒和抗增殖特性可能有益。

结论

胰腺移植的维持性免疫抑制方案主要从肾移植实践中外推而来，绝大多数胰腺移植受者维持CNI、MMF和激素联合方案。替代免疫抑制方案包括使用Belatacept、mTOR抑制剂和无激素方案，代表了个体化免疫抑制以满足特定患者需求的机会，目标是在平衡急性排斥反应和感染风险的同时改善肾功能并减少心血管和代谢效应。