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随机对照试验（RCTs）构成了糖尿病干预措施的证据基础，但存在重要局限性，包括在选择性人群中开展、随访时间受限以及治疗路径与常规临床实践不同。真实世界数据（RWD）为解决超出试验范围的问题提供了机会，包括干预措施的比较效果、长期结局评估以及在代表性不足人群中的
随机对照试验（RCTs）构成了糖尿病干预措施的证据基础，但存在重要局限性，包括在选择性人群中开展、随访时间受限以及治疗路径与常规临床实践不同。真实世界数据（RWD）为解决超出试验范围的问题提供了机会，包括干预措施的比较效果、长期结局评估以及在代表性不足人群中的治疗效果。然而，由于数据质量和方法学挑战，真实世界证据（RWE）的可信度差异很大。REDDIE（糖尿病决策中的真实世界证据）项目通过分析多个国家登记数据库、评估监管期望并进行里程碑式研究的目标试验模拟，检验了RWD如何能够为糖尿病生成稳健的、与决策相关的证据。来自REDDIE项目和更广泛文献的证据表明，设计良好的观察性分析可以复制主要试验结果并将证据扩展到更广泛的人群。然而，可信度关键取决于研究问题、数据库适用性、研究设计和分析方法之间的谨慎对齐。目标试验模拟和现代因果推断方法可以减轻关键偏倚，但无法克服常规数据的根本局限性，包括未测量的混杂因素和不完整的变量捕获。RWE和RCTs应被视为互补的证据来源。研究人员概述了一个实用的框架，用于糖尿病RWE研究的设计、分析和解释，以支持监管机构、卫生技术评估机构和临床医生更稳健和与决策相关地使用RWD。
糖尿病作为RWD价值的测试案例
糖尿病的多个方面使其成为检验RCTs局限性和RWE机遇与约束的特别有指导意义的案例研究。1型和2型糖尿病都是长期的进行性疾病，具有临床异质性，治疗路径在数十年间不断演变。2型糖尿病全球患病率上升及其伴随的多重长期疾病，尤其是在低收入和中等收入国家，使得RCT证据的代表性更加重要。2008年，美国FDA规定所有新的2型糖尿病药物都必须评估心血管结局，这源于对罗格列酮安全性的担忧。随后多项基于人群的观察性研究评估了罗格列酮的心血管结局，但心肌梗死和死亡率的估计值因比较策略和数据库而异。在FDA心血管安全性强制要求出台后，RCT证据如何转化为真实世界实践已成为HTA和政策决策的核心问题。
RCT证据在糖尿病中的局限性
RCTs的主要局限性是高度选择性的入组限制了普遍性。例如，EMPA-REG OUTCOME、LEADER和DEVOTE等主要试验有意纳入了高心血管风险个体以确保事件累积，但这限制了向更广泛人群的推广。在常规护理中，大多数2型糖尿病患者不符合试验入选标准。此外，非欧洲裔人群、早发型2型糖尿病患者、社会经济地位较低者和女性等亚组的代表性往往不足。试验持续时间是另一个局限性，微血管和大血管并发症在数十年内演变，但大多数降糖疗法试验最多随访3-5年，限制了对血糖管理持久性、疾病进展和累积治疗副作用的理解。RCTs在高度受控的临床路径中进行，与常规实践显著不同，基线疗法被方案化，依从性受到密切监测，治疗转换受到限制。因此，试验疗效估计可能高估真实世界有效性，一项针对美国索赔数据的研究发现，GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂的降糖效果低于RCTs中观察到的水平，中介分析显示更高的停药率解释了预期与观察结果之间差距的75%。
目标试验模拟
比较效果研究旨在估计常规临床护理中治疗策略的获益和危害。队列研究是最常用的设计，通常采用活性比较剂新使用者设计以减少指征混杂和健康使用者偏倚。为处理残余混杂，已开发多种分析方法，包括倾向评分方法和工具变量分析。然而，这些方法在改善组间基线差异的同时，其他RCT要素如人群合格标准、治疗策略、治疗分配以及时间零点、暴露和随访的定义往往未能准确对齐以估计定义的治疗效果。目标试验模拟提供了一个框架，首先定义能够回答因果问题的假设性随机试验的方案，然后设计观察性分析来近似该方案。边际结构模型可以通过逆概率加权构建伪人群来处理时变混杂，在该伪人群中每个时间点的治疗决策在统计上独立于先前的患者特征。对于更大的稳健性，双重稳健估计量如纵向靶向最大似然估计同时构建治疗模型和结局模型。尽管目标试验模拟和相关建模方法不能完全消除残余混杂、测量误差或指征混杂，但它使这些假设变得明确，并通过仔细的设计选择如活性比较剂来减轻偏倚。越来越多的证据支持这种以设计为导向的观点，一项Cochrane综述发现观察性研究产生的效应估计值与RCTs相比差异很小，差异通常归因于患者人群、比较剂选择、结局定义和混杂控制的差异，而非研究设计本身。尽管如此，所有分析方法都有重要局限性，最根本的是它们无法考虑从未被记录的信息，即未测量的混杂因素仍然是所有观察性研究的不可约局限性。
目前糖尿病领域RWE的现状
近期发表的真实世界研究主要集中在调查SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂在伴有心血管并发症的2型糖尿病患者中的效果。CVD-REAL等大型跨国分析报告了SGLT2抑制剂在常规实践中降低了心衰住院和全因死亡率，结果与EMPA-REG OUTCOME试验相似。对于GLP-1受体激动剂，多项数据库研究评估了其心血管和肾脏结局，模式与试验证据大致一致。最近瑞典登记数据的分析解决了关于GLP-1受体激动剂在合并心衰患者中安全性的不确定性，未发现增加心衰住院和心血管死亡复合终点的风险。一项2020年的综述指出RWD分析存在显著变异和高偏倚风险，但最近的系统综述提供了保证，即使用RWD进行目标试验模拟可以复制2型糖尿病心血管结局试验的结果。然而，该研究也强调了试验普遍性的重要局限性，真实世界中符合CVOTs条件的患者比例中位数很低，从SGLT2抑制剂试验的13%-31%到GLP-1受体激动剂试验的12%-43%。一项特别有启发性的研究模拟了LEADER试验，显示出根据日历年份和活性比较剂选择的显著差异。另一项近期分析首次使用目标试验模拟框架对所有四种主要二线降糖药物类别进行了头对头比较，发现SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂均与比磺脲类和DPP-4抑制剂更低的MACE风险相关，但两者之间无显著差异，这一发现引发了方法论批评。
RWE可以在哪里增加价值
RWE并非RCTs的替代品，更有成效的问题是它如何在RCTs之外增加价值。最直接的机遇在于提高试验效率，RWD可以优化纳入和排除标准、提供功效计算信息、识别合格人群，并在某些情况下提供外部对照组以减少试验规模和成本。RWE将证据基础扩展到试验无法触及的人群、时间范围和临床背景。RWD还越来越多地为临床指南和监管决策提供信息，指南已经纳入关于亚组效应、应用治疗效果的基础风险、长期结局和治疗顺序的观察性数据。目前的挑战不在于是否使用RWE，而在于如何严格地操作化它。RWD还可用于推导个性化预测模型，例如利用常规初级保健数据开发的五类药物模型预测降糖疗法的相对血糖效果。最后，RWE提供了一个尚未充分利用的机会，使证据更加以患者为中心，大型真实世界数据集为此类以患者为导向的分析提供了平台。
使用RWD的建议
综合REDDIE项目的经验和方法学文献，产生可信RWE的关键不在于应用日益复杂的分析方法，而在于确保研究问题、数据源和分析设计之间的对齐。研究人员提出了涵盖研究过程三个阶段的实用建议：设计和准备阶段强调研究问题驱动研究设计，研究者应在访问数据前明确定义人群、暴露、比较剂、结局和时间范围，并进行结构化适用性评估来选择数据库；分析和设计阶段涉及预先指定和注册协议，在解决比较效果时应考虑将分析置于目标试验模拟框架内，谨慎选择比较剂，并根据因果问题选择合适的分析方法；解释和转化阶段强调应在独立数据集中复制或三角验证结果，观察性结果应在现有试验证据背景下解释，考虑普遍性和可转移性，并清楚承认残余混杂和其他数据局限性。这些建议补充和扩展了现有的GRACE检查表和STaRT-RWE模板等其他框架。
结论
RWD来源的快速扩展为补充糖尿病RCTs生成的证据提供了巨大机遇，但RWE的价值关键取决于研究设计、分析和解释的严谨性。方法学进展为目标试验模拟和因果推断提供了加强观察性数据因果推理的框架，但这些分析工具无法克服常规数据收集的根本局限性。因此，仔细的研究设计仍然是可信真实世界研究的基石。未来的挑战不在于是否应该在糖尿病中使用RWE，而在于如何确保其被良好使用，REDDIE等框架为实现这一目标提供了实践路径，强调透明度、方法学严谨性以及研究问题和数据源之间的对齐。
