《Discover Neuroscience》：Sensory immune and metabolic interactions in ischemic stroke and inflammatory diseases inform emerging therapeutic strategies
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背景：感觉传入纤维（sensory afferents）通过其与血管、免疫及实质细胞的相互作用，日益被认为主动参与组织稳态维持。然而在缺血性卒中（ischemic stroke）中，这些通路运行于更广泛的多细胞病理生理过程之中，该过程还涉及能量衰竭、兴奋性毒性
背景：感觉传入纤维（sensory afferents）通过其与血管、免疫及实质细胞的相互作用，日益被认为主动参与组织稳态维持。然而在缺血性卒中（ischemic stroke）中，这些通路运行于更广泛的多细胞病理生理过程之中，该过程还涉及能量衰竭、兴奋性毒性、氧化应激、血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）破坏、全身免疫反应以及多种受调控的细胞死亡程序。主体内容：本综述探讨感觉受体与神经肽如何可能参与缺血性及炎症性疾病中的神经免疫与代谢重塑。TRPV1被作为更广泛的瞬时受体电位（transient receptor potential, TRP）通道网络的一个组成部分加以讨论，而非作为唯一的上游调控因子。P物质（substance P, SP）作为脑缺血后神经源性炎症与水肿的介质，具有相对直接的临床前证据支持；而降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）则具有依赖具体情境的血管与免疫效应。靶向CGRP的单克隆抗体及受体拮抗剂已在偏头痛中确立临床地位，但尚未被验证为卒中治疗手段；值得注意的是，CGRP受体拮抗在小鼠模型中通过损害侧支灌注而加重缺血性结局。研究人员进一步综述了线粒体功能障碍、SIRT1/PGC-1α信号、脂质过氧化与铁死亡（ferroptosis）等相互交叉的代谢过程，同时强调感觉信号传导与上述通路在人类卒中中的直接因果联系仍未完全确立。结论：感觉-免疫-代谢框架最好被视为一个产生假说的整合性模型，其嵌套于神经血管单元（neurovascular unit, NVU）对缺血的更广泛反应之中，而非疾病的主导驱动因素。物理神经调控与铁死亡调节化合物用于机制特异性卒中预防仍处于研究阶段。未来工作应优先开展因果验证、受体冗余、剂量与时机效应、转化药理学以及生物标志物分层的临床研究，之后方能考虑将轴定向干预用于常规卒中诊疗。
1 引言
缺血性卒中是一种多细胞、多因素疾病，涉及神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、内皮细胞、周细胞、浸润性白细胞、细胞外基质成分以及神经血管单元（NVU）内外的全身免疫反应。动脉闭塞首先引发能量衰竭与兴奋性毒性，随后出现氧化应激、神经炎症、血脑屏障（BBB）破坏、微血管功能障碍以及包括凋亡、坏死性凋亡、焦亡与铁死亡在内的受调控细胞死亡通路。在这一更广泛的网络中，感觉传入纤维可通过离子通道与神经肽释放影响局部血管张力与免疫活性。因此，感觉-免疫界面应被视为缺血后生物学的一个贡献性层面，而非卒中发病机制的主要组织原则。
外周感觉神经元表达多种瞬时受体电位（TRP）通道，可对热、酸中毒、氧化应激、脂质及炎症介质作出反应。TRPV1是一种特征明确的多模态通道，但缺血性脑损伤还涉及其他TRP家族成员，包括TRPV4、TRPM2、TRPM4与TRPM7，其效应依细胞类型、时机与实验情境不同而可能具有保护性或损伤性。因此，TRPV1激活可促进神经肽释放，但TRP通道及其他感觉受体之间的功能冗余使TRPV1单独控制卒中后CGRP或SP信号的可能性不大。
感觉神经肽可塑造血管通透性、血流与免疫细胞行为，但其效应并非一致促炎。SP主要经神经激肽-1受体（NK1R）发挥作用，具有较充分的临床前证据将其与缺血性损伤后血脑屏障通透性升高及脑水肿相联系。相比之下，CGRP是一种强效血管扩张剂，具有依赖情境的免疫调节功能，并可能在缺血期间支持侧支灌注。因此，神经源性信号传导的净效应取决于肽的种类、受体分布、疾病分期与组织分区，不应被简化为单一自我放大的炎症级联。本综述聚焦三个问题：感觉受体与神经肽如何与神经血管及免疫分区相互作用；这些相互作用如何可能与线粒体功能障碍及铁死亡交叉；以及哪些干预措施具有足以支持转化开发的证据。
2 更广泛TRP通道网络中的外周敏化与TRPV1
TRPV1是一种非选择性阳离子通道，富集于部分伤害性感觉神经元，可被有害热、细胞外质子、辣椒素及多种内源性炎症信号激活。在缺血性与炎症性微环境中，酸中毒、氧化应激、前列腺素、缓激肽与生长因子可通过磷酸化依赖机制降低激活阈值。然而，TRPV1不应被视为卒中中独特的感觉枢纽，因为多种TRP通道可被缺血应激激活并具有重叠或相反的功能。
脑缺血期间，组织酸中毒与炎症信号可敏化TRPV1及相关通道，增加阳离子内流与兴奋性。此类激活作为局部神经肽释放的一条途径在生物学上是合理的，但缺乏直接证据表明TRPV1依赖的感觉放电是人类卒中必要的始动事件。此外，TRP通道在神经元、胶质细胞、内皮与免疫细胞中的细胞分布，使所观察到的效应难以仅归因于肽能感觉纤维。因此，相关概念模型应被解读为一种可能的感觉贡献，而非完整的因果序列。在缺血或炎症微环境中，酸中毒与炎症介质可能敏化感觉神经末梢上的TRPV1及其他TRP通道，从而增加神经元兴奋性并可能促进SP与CGRP等神经肽的局部释放；该图式仅说明一种可能的感觉贡献，并不意图暗示TRPV1是唯一始动受体，也不表明该序列已被确立为人类卒中中的主导因果通路。
3 双向神经-免疫交互与微环境重塑
肽能感觉传入纤维的激活可通过局部轴突反射机制释放CGRP与SP。然而在卒中中，该过程对总体神经炎症的相对贡献仍不确定，因为细胞因子、补体、损伤相关分子模式、内皮激活、驻留胶质细胞与浸润免疫细胞提供了并行且相互作用的炎症输入。
3.1 神经肽驱动的血管与细胞反应
CGRP是一种强效血管扩张剂，主要经CLR/RAMP1受体复合物发挥作用，在偏头痛生物学中具有明确作用。四种靶向CGRP的单克隆抗体及多种gepants已在偏头痛预防中显示临床疗效，证实该通路在该疾病中具有治疗可操作性。这些数据不应外推至卒中治疗。目前无随机临床证据支持CGRP中和或受体拮抗用于急性缺血性卒中或复发预防。事实上，在小鼠中，olcegepant与rimegepant加重了脑缺血性损伤并减少侧支灌注，提示CGRP信号在缺血期间可能具有保护作用。SP的证据特征不同：实验研究将SP/NK1R信号与缺血性损伤后血脑屏障通透性及水肿相联系，但NK1R拮抗剂尚未转化为获批的卒中疗法。
3.2 感觉信号对免疫细胞极化的调控
SP与CGRP受体在血管、胶质与免疫分区中均有表达，但其下游效应依赖情境。SP/NK1R信号可促进血管通透性与炎症反应，而CGRP可抑制部分免疫功能，同时支持血管扩张与组织灌注。因此，将这些肽简单归为固定的"促炎"或"抗炎"角色并不恰当。此外，当单一通路被抑制时，受体冗余以及经其他TRP通道或神经肽系统的信号传导可能发挥代偿作用。
双向通讯仍是一个合理的组织性概念：免疫来源的细胞因子可敏化感觉神经元，而感觉介质可改变血管与免疫反应。然而，人类缺血性卒中中存在闭合、自我维持的感觉-免疫环路这一证据仍是间接的。因此，该模型的价值主要在于作为产生可检验假说的框架，而非作为临床验证的疾病进展机制。
4 缺血与炎症交叉处的代谢重编程
缺血后炎症与细胞代谢紧密耦合。激活的小胶质细胞与浸润免疫细胞在糖酵解、氧化磷酸化、氧化还原平衡与脂质处理方面发生转变，而神经元与血管细胞则经历ATP耗竭与线粒体应激。感觉介质可能调节其中部分过程，但现有证据并未确立感觉-神经肽信号是卒中后代谢重编程的主导原因。
4.1 线粒体功能障碍与SIRT1/PGC-1α轴
SIRT1是一种NAD+依赖性去乙酰化酶，可调控应激反应并激活PGC-1α——一种参与线粒体生物发生与氧化代谢的转录共调控因子。在实验性卒中模型中，保留SIRT1/PGC-1α信号与线粒体功能改善及神经保护相关。这些发现支持该通路作为相关代谢节点，但并未证明SIRT1/PGC-1α抑制在患者中由神经源性炎症特异性引起。缺血可降低NAD+可用性、损害线粒体呼吸、改变裂变-融合动力学并增加活性氧。在免疫细胞中，代谢状态也与激活表型相关。因此，持续感觉信号与SIRT1/PGC-1α功能障碍之间的拟议联系在机制上合理，但尚未被完整描绘。未来实验应采用细胞类型特异性扰动与时间分析，以区分直接感觉效应与缺血及炎症的更广泛后果。
4.2 脂质过氧化与铁死亡作为交叉损伤通路
铁死亡是一种铁依赖性受调控细胞死亡过程，以磷脂过氧化及抗氧化防御（包括谷胱甘肽-GPX4系统）失效为特征。多项实验研究提示铁死亡机制参与缺血性脑损伤，与凋亡、坏死性凋亡、焦亡及其他细胞死亡程序并存。其贡献因细胞类型与疾病分期而异，目前尚无靶向铁死亡的疗法被确立用于缺血性卒中的常规临床治疗。氧化应激、铁处理紊乱与含多不饱和脂肪酸（PUFA）的磷脂可汇聚促进缺血后铁死亡。炎症介质可能放大这些过程，但从TRPV1激活到神经肽释放、再到铁失调、再到铁死亡的直接线性序列尚未在人类中被证实。因此，相关整合模型应被解读为连接部分重叠通路的假说，而非已证实的因果级联。缺血与炎症可汇聚于线粒体功能障碍、SIRT1/PGC-1α信号改变、氧化应激、铁处理紊乱与脂质过氧化；感觉与免疫介质可能调节该网络的部分环节，但这些相互作用的方向与幅度可能因细胞类型与疾病分期而异。
5 靶向感觉免疫与代谢通路的新兴干预
由于缺血性卒中涉及多种相互作用的细胞类型与损伤通路，网络层面的治疗概念具有吸引力。然而，一种干预不应仅因其影响多条通路就被认为更优。转化价值取决于因果靶点验证、治疗时间窗、剂量-反应关系、安全性、药代动力学以及在多种模型与患者群体中的可重复性。
5.1 物理神经调控与线粒体通路
物理神经调控方法，包括针刺与电针，已被研究作为缺血性卒中后的辅助策略。近期一项纳入40项随机试验、共4,485例患者的系统评价报告了神经功能与残疾结局的改善，但证据确定性为中等至低。机制性主张主要由临床前研究支持，包括将电针与炎症、氧化应激、血流重塑、线粒体功能及SIRT1/PGC-1α相关信号相联系的工作。因此，这些发现值得进一步研究，但并未确立物理神经调控通过已验证的感觉-免疫机制恢复线粒体动力学或预防卒中复发。
5.2 铁死亡的药理学调控
铁死亡是一个潜在药理学靶点，多种合成药物与天然产物在实验系统中显示出铁死亡调节活性。青蒿琥酯在机制上值得关注，因其可影响氧化还原与铁死亡相关通路，但其所报告的作用依赖情境且并不局限于单一分子靶点。天然来源不应被解读为治疗优势：候选化合物可能存在选择性有限、暴露不足、毒性风险、反应性代谢物或代谢稳定性差等问题，需要与合成药物同样严格的药理学优化。目前，青蒿琥酯或其他天然铁死亡调节剂均无临床证据支持用于缺血性卒中预防。
6 结论与未来展望
6.1 结论性评述
感觉神经是组织信号传导的主动参与者，但在缺血性卒中中，它们在更广泛的神经血管与全身疾病网络内发挥作用。TRP通道、SP、CGRP、免疫细胞激活、线粒体功能障碍与铁死亡代表证据水平不等的交叉机制。因此，感觉-免疫-代谢轴最适合作为检验跨系统相互作用的整合性框架，而非主张感觉信号决定细胞命运或作为卒中病理的主要驱动因素。
6.2 多组学方法解析神经血管异质性
神经血管单元在空间与时间上具有异质性，批量测量无法完全解析缺血后神经元、胶质、血管、免疫与代谢状态如何演变。单细胞与空间转录组学方法可提高细胞类型与解剖分辨率，而代谢组学与脂质组学分析可补充生化状态信息。其整合可能有助于识别感觉信号、免疫激活、线粒体应激与铁死亡之间的候选相互作用。然而，这些技术仍易受采样偏倚、批次效应、时间覆盖有限以及从观察性分子谱推断因果的困难所影响。因此，多组学应被视为产生假说与进行分层的工具，而非统一感觉-免疫-代谢机制的证据。
6.3 人工智能与数字孪生概念作为探索性工具
机器学习方法可整合高维分子与临床数据，当细胞类型、通路或分子特征之间的关系被显式建模时，基于图或基于注意力的架构可能有用。然而，模型性能强烈依赖于队列规模、数据质量、外部验证、可解释性以及避免信息泄漏。在缺血性卒中中，目前尚无经验证的人工智能框架能够重建感觉-免疫-代谢微环境或前瞻性确定机制特异性治疗时机。因此，这些方法应被视为探索性分析工具，而非已确立的临床决策系统。数字孪生概念已在医学中被提出，作为结合纵向患者数据与预测模型的动态计算表征。卒中特异性数字孪生原则上可整合影像、血管风险、实验室指标与多组学特征，但这仍是未来研究概念。现有卒中数字孪生研究并未验证对神经源性炎症、SIRT1/PGC-1α动力学或铁死亡在个体患者中的实时重建。在临床使用前，此类模型需要前瞻性多中心验证、跨人群校准、透明的不确定性估计、数据治理保障，以及模型指导决策改善患者结局的证据。
6.4 缺血复发中的感觉免疫信号作为转化研究问题
持续感觉-免疫信号对复发性缺血损伤的可能贡献仍是一个假说，而非已确立的复发原因。当前二级预防有强有力的证据支持血管危险因素管理与抗血栓治疗，而TRP-神经肽信号对残余风险的增量贡献尚未在临床上被量化。因此，未来研究应检验感觉生物标志物是否在已确立的血管、心脏、炎症与代谢决定因素之外提供预测或机制信息。针刺与电针提供了实验上可操作的外周刺激形式，可能影响感觉传入纤维、炎症与线粒体通路。支持卒中之外感觉-炎症机制的证据显示，电针足三里（ST36）在大鼠结肠炎模型中减少了背根神经节交感-感觉耦合及神经源性炎症信号，包括TRPV1/CGRP相关通路。临床荟萃分析提示缺血性卒中后可能的功能获益，但确定性仍有限，涉及TRPV1/SP/CGRP抑制或SIRT1/PGC-1α恢复的具体主张主要来自临床前证据。因此，这些干预应被描述为机制性与辅助性研究的候选方案，而非已验证的"轴层面"疗法。三个优先事项可加强转化：（1）在严格对照的卒中模型中确定操纵特定感觉传入纤维群体是否因果性改变神经血管与免疫反应；（2）在前瞻性人类队列中验证感觉与代谢生物标志物，同时考虑已确立的复发决定因素；（3）开展样本量充足的辅助神经调控随机试验，预设临床结局与机制性生物标志物终点。
6.5 局限性
本综述存在若干局限性。第一，其为叙述性综合而非系统评价或荟萃分析，因此研究选择未基于预注册检索策略，不能排除发表或选择偏倚。第二，所提出的感觉-免疫-代谢框架整合了来自缺血性卒中、偏头痛、疼痛、炎症性疾病与实验模型的证据，但在一种疾病情境中确立的机制可能无法直接迁移至另一情境。第三，连接TRP通道活性、神经肽信号、线粒体调控、铁死亡与物理神经调控的许多证据为临床前证据，在人类卒中中的因果验证有限，且无临床证明表明改变所提出的轴可预防卒中复发。第四，受体冗余、细胞类型特异性、疾病分期、剂量、刺激参数与药代动力学限制可产生差异甚至相反的效应，难以在异质性研究间协调。最后，本文讨论的多组学、人工智能与数字孪生概念仍属探索性，需前瞻性外部验证方能支持机制特异性临床决策。这些局限性进一步强调，感觉-免疫-代谢轴应被视为可检验的整合性框架，而非临床已确立的因果通路。
