《International Journal of Clinical Oncology》：Prognostic impact of surgical resection after chemotherapy in oligometastatic versus non-oligometastatic gastric cancer
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背景：化疗后手术切除一直被认为是改善IV期胃癌患者生存期的潜在有效策略。近年来，寡转移（oligometastasis）的概念日益受到关注。然而，根据寡转移状态进行手术切除的预后意义仍不明确，尤其是与非寡转移性疾病的比较。方法：研究人员回顾性分析了249例接受
背景：化疗后手术切除一直被认为是改善IV期胃癌患者生存期的潜在有效策略。近年来，寡转移（oligometastasis）的概念日益受到关注。然而，根据寡转移状态进行手术切除的预后意义仍不明确，尤其是与非寡转移性疾病的比较。方法：研究人员回顾性分析了249例接受全身化疗的IV期胃癌患者。根据远处转移的范围将患者分为寡转移组（n = 52）和非寡转移组（n = 197）。根据转移状态和手术切除的实施情况分析总生存期（OS）。结果：化疗后手术切除在寡转移组中有27例（52%）患者实施，在非寡转移组中有47例（24%）患者实施，寡转移组的手术率显著更高（p < 0.01）。寡转移组的中位OS显著长于非寡转移组（p < 0.01）。化疗后接受手术的患者OS显著优于未接受手术者（p < 0.01）。然而，在接受手术的患者中，寡转移组与非寡转移组之间的OS无显著差异（p = 0.29）。多因素分析确定腹膜转移和手术切除为独立预后因素（均p < 0.01）。结论：在寡转移性胃癌患者以及接受化疗后手术切除的无腹膜转移的选择性非寡转移性疾病患者中，观察到有利的生存结局。
研究背景方面，IV期胃癌的预后随着全身化疗的重大进展而改善，中位生存时间（MST）据报道约为11至17个月。日本胃癌治疗指南推荐基于生物标志物状态（包括人表皮生长因子受体2、claudin 18.2、微卫星不稳定/错配修复及联合阳性评分）的一线全身化疗联合免疫检查点抑制剂（ICI）如纳武利尤单抗或帕博利珠单抗，以及分子靶向药物如曲妥珠单抗和佐贝妥昔单抗。生物标志物驱动的全身化疗在临床试验中显示出较高的客观缓解率（ORR）和生存获益。这些进展增加了转为手术切除作为后续治疗策略的可能性。然而，对化疗取得良好反应的IV期胃癌患者的最佳治疗策略仍不明确。Yoshida等人提出了基于转移病灶范围和数量的IV期胃癌治疗策略。日本胃癌治疗指南弱推荐对仅有少量腹主动脉旁淋巴结转移（No. 16a2/b1站）或孤立性肝转移且无其他非治愈因素的患者在化疗后行手术切除。近年来，寡转移的概念作为IV期胃癌的潜在治疗靶点日益受到关注。寡转移最初由Hellman和Weichselbaum提出，指转移病灶数量有限、可能适合局部治疗的状态，但尚无普遍接受的统一定义。在胃癌中，该情况通常被认为包括局限于No. 16a2/b1站的少量腹主动脉旁淋巴结转移以及最多三个肝或肺转移灶。相反，日本胃癌治疗指南因证据不足，未明确推荐非寡转移性IV期胃癌患者行转化手术。本研究旨在探讨寡转移性和非寡转移性胃癌患者的临床病理特征、手术转化率及生存结局，并评估化疗后手术切除在这两组中的临床意义。
研究人员开展了单中心回顾性研究，纳入2002年2月至2025年8月在鹿儿岛大学医院接受全身化疗的249例IV期胃癌伴远处转移患者（169例男性，80例女性；年龄范围30至91岁；中位年龄68岁），排除同时或异时性其他器官恶性肿瘤患者。化疗开始前所有患者均接受血液检查、食管胃十二指肠镜和计算机断层扫描（CT）检查。肿瘤根据胃癌TNM分类进行分期。本研究经鹿儿岛大学伦理委员会批准（批准号：260009）。寡转移的定义为存在≤ 3个肝转移灶、≤ 3个肺转移灶和/或局限于No.16a2/b1站的腹主动脉旁淋巴结转移，对肝或肺转移灶不设大小阈值。符合这些标准的患者归类为寡转移性疾病，无论转移灶累及单个器官还是多个器官。不符合这些标准的患者归类为非寡转移性疾病。此外，仅有腹膜细胞学阳性（CY1）的患者归类为腹膜转移性疾病，纳入非寡转移组。转移病灶基于CT影像学表现诊断。腹主动脉旁淋巴结转移诊断为CT上局限于No. 16a2/b1站的淋巴结短轴直径≥1 cm。残留肿瘤状态和组织学反应根据日本胃癌分类评估，残留肿瘤状态分为R0（无残留肿瘤）、R1（显微镜下残留肿瘤）或R2（肉眼残留肿瘤）。组织学反应分为grade 0（无效）、grade 1a（极轻微效果）、grade 1b（轻微效果）、grade 2（相当效果）或grade 3（完全缓解）。化疗后手术切除考虑用于体能状态（PS）为0–2、化疗后影像学评估达到非进展性疾病（包括完全缓解、部分缓解或疾病稳定）且认为可实现治愈性（R0）切除的患者。CT一般每三个疗程全身化疗进行一次以评估治疗反应和可切除性。肿瘤反应根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）基于化疗期间CT表现评估。手术指征通过多学科评估根据治疗反应、转移状态和患者一般状况确定。确认可切除后，手术一般在4–8周内安排。所有患者术前均接受分期剖腹探查或腹腔镜检查。分期过程中发现非治愈因素（包括腹膜播散P1或腹膜细胞学阳性）的患者不考虑为治愈性手术切除的候选者。原则上，当认为可实现完全肉眼肿瘤清除时，转移病灶与原发性肿瘤同期切除。然而，对化疗后影像学消失或根据影像学认为无活力的转移病灶未行转移灶切除。研究主要终点为总生存期（OS），OS定义为从一线化疗开始至任何原因死亡或末次随访的时间。所有生存分析从一线化疗开始日期计算。生存曲线采用Kaplan–Meier法估计，采用log-rank检验比较。预后因素采用Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素分析。所有统计分析使用JMP软件（SAS Institute Inc., Cary, NC, USA），p < 0.05认为具有统计学意义。
研究结果方面，临床病理特征显示：PS为0、1、2、3的患者分别为143、49、35和22例。 macroscopic肿瘤类型非4型178例，4型71例。转移部位数量方面，177、48、19、3和2例患者分别有1、2、3、4和5个部位转移。转移部位方面，分别有25、2、65、18和150例患者存在≤ 3个肝转移、≤ 3个肺转移、局限于No.16a2/b1站的腹主动脉旁淋巴结转移、排除No.16a2/b1站的其他远处淋巴结转移和腹膜转移。根据本研究寡转移标准，52例（21%）和197例（79%）患者分别归入寡转移组和非寡转移组。52例寡转移患者中，20例仅有≤ 3个肝转移，31例仅有局限于No.16a2/b1站的腹主动脉旁淋巴结转移，1例同时有≤ 3个肝转移和局限于No.16a2/b1站的腹主动脉旁淋巴结转移。一线全身化疗方面，171、70、2和6例患者分别接受铂类为基础治疗、紫杉类为基础治疗、ICI单药治疗和S-1单药治疗。249例患者中，49例接受化疗联合曲妥珠单抗，21例接受含ICI治疗。一线化疗周期中位数为5（范围1–45）。根据RECIST标准，完全缓解（CR）、部分缓解、疾病稳定、疾病进展（PD）和非CR/非PD分别为6例（2%）、72例（29%）、22例（9%）、44例（18%）和105例（42%）。总体而言，74例（30%）患者化疗后接受手术切除。术后Clavien-Dindo II级或以上并发症发生14例（19%），其中吻合口漏4例、胰瘘3例、肺炎3例、腹腔脓肿2例和肠梗阻2例。中位随访时间14.5个月（范围1.1–220.2个月）。寡转移组与非寡转移组比较：寡转移与性别、年龄、PS、macroscopic类型、临床肿瘤深度（cT）、临床淋巴结状态（cN）和组织学类型显著相关（分别为p = 0.03、p < 0.01、p < 0.01、p < 0.01、p < 0.01、p = 0.01和p < 0.01）。此外，与非寡转移组相比，寡转移组肝转移、腹主动脉旁淋巴结转移和含曲妥珠单抗治疗的患者比例显著更高，腹膜转移比例显著更低（均p ≤ 0.01）。化疗后手术切除在寡转移组27例（52%）和非寡转移组47例（24%）中实施，前者手术干预率显著更高（p < 0.01）。寡转移组中位OS为25.1个月，非寡转移组为14.9个月，寡转移组预后显著优于非寡转移组（p < 0.01）。手术组与非手术组比较：手术组与更好的PS（0–1）、无腹膜转移和一线全身化疗方案显著相关（分别为p < 0.01、p < 0.01和p = 0.02）。手术组一线化疗周期数显著高于非手术组（p = 0.03）。手术组中位OS为53.8个月，非手术组为11.3个月，手术组预后显著优于非手术组（p < 0.01）。此外，实现完全（R0）切除的患者生存显著优于R1/R2切除者（p < 0.01）。根据寡转移状态和手术的预后分析：患者按寡转移状态和手术切除分为四组：寡转移手术组（n = 27）、寡转移非手术组（n = 25）、非寡转移手术组（n = 47）和非寡转移非手术组（n = 150），MST分别为87.4、13.8、44.8和11.2个月。四组间生存差异显著（均p < 0.01），但寡转移手术组与非寡转移手术组之间（p = 0.29）以及寡转移非手术组与非寡转移非手术组之间（p = 0.45）无显著差异。腹膜转移患者亚组分析：在化疗前接受分期剖腹探查或腹腔镜检查的102例患者中，分别评估CY1/P1a疾病（n = 26）和P1b/P1c疾病（n = 76）患者。化疗后手术切除在CY1/P1a组9例（35%）和P1b/P1c组11例（14%）中实施，CY1/P1a组切除率显著更高（p = 0.04）。CY1/P1a组中位OS为19.7个月，P1b/P1c组为14.5个月，CY1/P1a疾病患者生存显著优于P1b/P1c疾病患者（p < 0.01）。进一步按腹膜转移状态和手术切除分为四组：CY1/P1a手术组（n = 9）、CY1/P1a非手术组（n = 17）、P1b/P1c手术组（n = 11）和P1b/P1c非手术组（n = 65），中位OS分别为129.6、16.0、26.7和11.7个月，四组间OS差异显著，两两比较显示除CY1/P1a非手术组与P1b/P1c非手术组之间（p = 0.48）外，所有组间均有显著差异（p ≤ 0.01）。单因素和多因素分析：单因素分析确定macroscopic类型（非4型 vs. 4型）、临床肿瘤深度（cT1–3 vs. cT4）、组织学类型（分化型 vs. 未分化型）、腹膜转移（P0 vs. P1）、转移状态（寡转移 vs. 非寡转移）和手术切除（手术 vs. 非手术）为显著预后因素（分别为p = 0.03、p < 0.01、p < 0.01、p < 0.01、p < 0.01和p < 0.01）。多因素分析确定腹膜转移和手术切除为独立预后因素（均p < 0.01）。
讨论部分总结：本研究通过比较寡转移性和非寡转移性IV期胃癌患者的手术转化率和生存结局，评估了化疗后手术切除的预后影响。主要发现为：（1）寡转移组手术转化率更高且预后更有利；（2）接受手术切除的患者生存显著更好，尽管在接受手术的寡转移和非寡转移患者之间未观察到显著生存差异；（3）手术相关的生存获益主要在实现R0切除的患者中观察到；（4）多因素分析中转移状态（寡转移 vs. 非寡转移）未被确定为独立预后因素。据研究人员所知，很少有研究直接比较IV期胃癌中寡转移性与非寡转移性疾病化疗后手术切除的临床意义。尽管寡转移的统一定义尚未建立，欧洲寡转移性食管胃癌组的欧洲临床实践指南将寡转移定义为单个器官内≤ 3个转移灶或单个区域外淋巴结转移。因此，寡转移性疾病被认为是局限性疾病与广泛转移性疾病之间的中间状态。本研究中，21%（52/249）的患者被归类为寡转移。此外，与非寡转移组相比，寡转移组手术切除率更高（52% vs. 24%）且MST显著更长（25.1 vs. 14.9个月）。近期临床试验包括CheckMate-649、KEYNOTE-859和SPOTLIGHT报告纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和佐贝妥昔单抗为基础方案的ORR分别为58%、51.3%和47.7%。这些全身化疗的进展可能增加肿瘤降期的可能性并使转化为手术切除成为可能。综上，这些发现提示寡转移性疾病患者可能是结合化疗后手术的多模式治疗策略的最佳候选者。仅有有限数量的研究评估了寡转移性胃癌中手术与非手术组的生存差异。Hara等人报告化疗后手术（n = 21）和单纯化疗（n = 50）患者的MST分别为48.3个月和15.3个月。此外，CONVO-GC-1研究中日本患者亚组分析报告接受手术的category 1患者（相当于寡转移性疾病）MST为36.0个月。本研究中，寡转移患者手术组和非手术组MST分别为87.4个月和13.8个月，进一步支持手术干预对化疗反应者的潜在生存获益。在日本，多项前瞻性研究聚焦于巨大淋巴结转移和/或腹主动脉旁淋巴结转移患者，这些通常归类为寡转移性疾病。JCOG0405研究中，S-1联合顺铂新辅助化疗后行D2胃切除加腹主动脉旁淋巴结清扫，3年和5年OS率分别为59%和53%。同样，JCOG1704研究报告多西他赛、奥沙利铂和S-1后行D2胃切除加腹主动脉旁淋巴结清扫的病理缓解率令人鼓舞，但生存结局仍在随访中。这些数据支持在选择性患者中积极多模式方法的可行性和潜在疗效。相反，非寡转移性疾病的临床管理仍具有挑战性。本研究中，非寡转移性疾病患者手术组和非手术组MST分别为44.8个月和11.2个月。值得注意的是，非寡转移组76%的患者观察到腹膜播散，且与未行手术切除强烈相关。实际上，腹膜播散在多因素分析中被确定为独立预后因素。尽管非寡转移性疾病的肿瘤控制仍然困难，但包括ICI和分子靶向药物在内的全身治疗的最新进展可能有助于改善结局，特别是在无腹膜播散的患者中。本研究中，手术切除在寡转移和非寡转移组均与生存改善相关。有趣的是，尽管寡转移手术组MST倾向于长于非寡转移手术组（87.4 vs. 44.8个月），但该差异无统计学意义（p = 0.29）。此外，多因素分析确定手术切除——而非转移状态（寡转移 vs. 非寡转移）——为独立预后因素。这些发现提示经过仔细选择接受手术切除的患者即使在非寡转移情况下也获得了有利的生存结局。然而，鉴于本研究的回顾性性质，在解释这些发现时应考虑选择偏倚和适应证混杂的潜在影响。正在进行的JCOG2301随机III期试验正在评估转化手术与继续全身化疗相比在初始不可切除IV期胃癌对化疗显示显著反应并符合R0切除条件患者中的生存获益。该试验结果有望提供关于转化手术疗效的高水平证据。相反，本研究聚焦于寡转移状态对化疗后手术切除结局的影响。研究人员的发现提示有利结局不仅限于寡转移性疾病患者，也可能在仔细选择的非寡转移性疾病患者中实现，特别是在无腹膜转移且实现R0切除时。因此，本研究可能为IV期胃癌手术切除的患者选择提供补充信息。本研究存在若干局限性：第一，为单中心回顾性研究，样本量相对较小（n = 249）。第二，治疗选择包括ICI和分子靶向药物的使用未标准化，可能受患者状况和医生判断的影响。第三，治疗策略包括化疗方案、手术切除指征和手术技术在较长研究期间发生了实质性演变。特别是HER2阳性疾病中曲妥珠单抗的引入以及最近免疫检查点抑制剂的引入可能有助于改善生存结局和增加手术切除机会。因此，不能排除治疗时代和全身治疗进展的潜在影响。这些时间变化可能影响生存结局和手术切除的患者选择。第四，OS从化疗开始计算，不能排除永恒时间偏倚的可能性。接受手术切除的患者必然存活足够长时间并保持足够状况才能成为手术候选者，而早期疾病进展或临床恶化的患者仍留在非手术组。因此，手术组观察到的有利生存可能至少部分受患者选择和永恒时间偏倚而非单纯手术效果的影响。因此，需要前瞻性研究来验证化疗后手术切除在寡转移性和非寡转移性IV期胃癌中的临床意义。结论翻译：在寡转移性胃癌患者以及接受化疗后手术切除的无腹膜转移的选择性非寡转移性疾病患者中，观察到有利的生存结局。
