《International Journal of Hematology》：Current status and future prospects of CAR-T therapy for autoimmune diseases
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嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法最初是为B细胞恶性肿瘤开发的，目前正迅速被重新应用于严重的系统性自身免疫性风湿病。其理论基础不仅限于抑制自身抗体产生，因为B细胞还充当抗原呈递细胞、细胞因子产生者以及致病性免疫相互作用的组织者。与传统的基于抗体的方法相比，C
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法最初是为B细胞恶性肿瘤开发的，目前正迅速被重新应用于严重的系统性自身免疫性风湿病。其理论基础不仅限于抑制自身抗体产生，因为B细胞还充当抗原呈递细胞、细胞因子产生者以及致病性免疫相互作用的组织者。与传统的基于抗体的方法相比，CD19导向的CAR-T细胞能够实现更广泛、更深入的B细胞耗竭，并可能破坏自我维持的自身免疫网络。早期针对系统性自身免疫性疾病的临床经验显示出显著的反应，包括在特定患者中实现无药物缓解。重要的是，尽管CAR-T细胞收缩及随后的B细胞重建，疾病控制仍可持续，这支持了“免疫重置”（immune reset）的概念，尽管这不应等同于治愈。在自身免疫性疾病中，可能不需要长期的CAR持续存在，其毒性特征和治疗目标也与血液系统恶性肿瘤不同。与此同时，临床开发正在从自体CD19导向的CAR-T细胞扩展到BCMA导向、双靶点、异基因、自然杀伤细胞（NK）、诱导多能干细胞（iPS）衍生以及体内CAR平台。本综述讨论了系统性自身免疫性风湿病中基于CAR的细胞疗法的生物学原理、新兴临床证据、安全性及管理考量以及未来发展。
一、研究背景与现存问题
传统疗法虽能抑制系统性自身免疫性风湿病的疾病活动并预防器官损伤，但极少能恢复免疫耐受。B细胞在系统性自身免疫中的致病作用不仅限于自身抗体产生，还包括抗原呈递、共刺激和炎性细胞因子的产生。更重要的是，致病性B细胞反应并不局限于外周血，在发炎的肾脏、滑膜、肌肉、肺等靶组织中均可发现B细胞聚集体和异位淋巴样结构。这些观察结果支持将B细胞导向疗法作为破坏致病性免疫网络而非单纯减少自身抗体的策略。然而，传统的基于抗体的B细胞耗竭方法（如利妥昔单抗）效果有限。因此，研究人员旨在探索一种能够实现更深层次B细胞耗竭并可能恢复免疫耐受的新型治疗方法——嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。
二、研究内容与结论
研究人员回顾了CAR-T疗法从血液系统恶性肿瘤转向自身免疫性疾病的生物学原理、临床证据、安全性考量及未来发展方向。早期临床经验表明，CD19导向的CAR-T细胞在难治性系统性红斑狼疮（SLE）、特发性炎症性肌病（IIM）、系统性硬化症（SSc）等多种自身免疫性疾病中均能诱导快速且深度的B细胞耗竭，伴随显著的临床改善和血清学异常的正常化，并在特定患者中实现停用免疫抑制剂后的持续缓解。重要的是，在CAR-T细胞收缩和B细胞重建后，疾病活动仍可得到控制，支持了“免疫重置”（immune reset）的概念，即深度耗竭可能破坏自身反应性B细胞克隆和致病性T-B细胞相互作用，从而允许重建一个较少自身反应性的免疫库。这一发现具有重大意义，它提出了通过一次有限时间的干预实现长期疾病控制的可能，从根本上改变了自身免疫性疾病的治疗理念。
三、关键技术方法
研究人员通过检索ClinicalTrials.gov和世界卫生组织国际临床试验注册平台（WHO ICTRP），识别出147项已注册的用于系统性自身免疫性风湿病的基于CAR的细胞疗法临床试验。这些试验涵盖了多种技术平台，包括自体CD19导向的CAR-T细胞、BCMA导向的CAR-T细胞、双靶点CAR-T细胞、异基因CAR-T细胞、自然杀伤细胞（CAR-NK）、诱导多能干细胞（iPS）衍生的免疫细胞以及体内CAR工程化技术。此外，研究还涉及了基于mRNA的瞬时CAR表达策略、嵌合自身抗体受体T细胞（CAAR-T）以及调节性T细胞（CAR-Treg）等下一代产品。
四、研究结果
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为什么在系统性自身免疫性风湿病中靶向B细胞？
研究表明，B细胞不仅通过产生自身抗体，还通过抗原呈递、共刺激和产生炎性细胞因子参与系统性自身免疫。B细胞与活化T细胞的相互作用形成正反馈回路，维持慢性炎症和器官损伤。因此，靶向B细胞是破坏致病性免疫网络的合理策略。
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从CD20抗体到CAR-T细胞的B细胞靶向疗法演变
研究发现，虽然利妥昔单抗等CD20抗体已确立其疗效，但CD19覆盖了更广泛的B细胞分化阶段，能实现更深的B细胞耗竭。CAR-T细胞作为活的细胞毒性效应器，能在遇到抗原后扩增并迁移至组织 compartments，实现深层组织B细胞耗竭，这是被动抗体介导的耗竭无法比拟的。
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临床证据与免疫重置的新兴概念
首个CD19 CAR-T治疗难治性SLE的报告显示，快速B细胞耗竭伴随着显著的临床改善。后续病例系列研究证实，在特定患者中可实现持续的停药缓解，且重建的B细胞常以初始表型为主，而致病性自身抗体仍受抑制。这些观察结果支撑了“免疫重置”假说，即深度耗竭可能重塑免疫环境，包括T细胞区室的变化以及NK和髓系细胞中炎症程序的减少。
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临床试验格局：超越传统自体CD19 CAR-T的快速扩展
通过对147项已注册临床试验的分析，发现SLE是最常代表的疾病，CAR-T和CD19仍是主导平台和靶点。然而，包括CAR-NK、体内CAR、iPS衍生细胞、CAR-γδT、CAR-Treg和CAR-双阴性T细胞在内的多样化平台已在研究中。
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自身免疫性疾病与血液系统恶性肿瘤中CAR-T疗法的比较
两者的治疗目标根本不同。在恶性肿瘤中，目标是根除恶性细胞，需要CAR长期存续以防止复发。而在自身免疫性疾病中，目标是通过有限的干预实现免疫重置，一旦达到足够的耗竭和免疫重建，持续的CAR活性可能不再必要，反而会增加免疫缺陷的风险。
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安全性特征与自身免疫性疾病特异性毒性
研究发现，自身免疫性疾病患者中细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率和严重程度通常低于血液系统恶性肿瘤。一个特别相关的现象是局部免疫效应细胞相关毒性综合征（LICATS），表现为CAR-T治疗后受累器官的短暂炎症加重，通常可自行消退或通过短期糖皮质激素缓解。此外，免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征（IEC-HS）也需警惕。
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实用性临床管理
研究指出，自体制造过程中存在白细胞分离术至输注间的脆弱窗口期，需调整免疫抑制方案以保持T细胞适应性。淋巴细胞耗竭的最佳强度尚不明确。输注后管理需监测CRS、ICANS、LICATS、IEC-HS、血细胞减少、感染、病毒再激活和免疫球蛋白缺乏。纵向评估B细胞表型、免疫球蛋白、疫苗应答、自身抗体轨迹和T细胞库对衡量免疫重建至关重要。
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自身免疫性疾病的下一代CAR策略
由于目标是有限的“免疫重置”而非无限期的肿瘤监视，下一代产品可能优先考虑可控性而非持久性。瞬时mRNA基CAR表达、体内CAR-T工程化、异基因CAR-T、iPS衍生免疫细胞和CAR-NK细胞等策略正在探索中。靶点选择也可能从CD19扩展到BCMA，并发展双靶向方法以减少逃逸或扩大耗竭范围。
五、讨论与结论
讨论部分总结：
目前大多数接受CAR-T治疗的自身免疫性疾病患者均为重度、难治性病例。这在早期开发阶段是合理的，但可能并非免疫重置疗法发挥最大长期价值的阶段。一旦发生不可逆的纤维化、血管损伤或器官瘢痕形成，消除自身免疫驱动因素也无法完全恢复器官功能。因此，未来的试验需要在确认安全性、制造可靠性和持久性后，评估在高风险疾病患者中进行早期干预的价值。这种转变需要更高的安全阈值以及经过验证的不良结局预测因子和B细胞依赖性指标。比较性研究必须确定基于CAR的疗法相对于新兴非细胞方法的优势，同时考虑成本和长期免疫后果。
研究结论部分翻译：
基于CAR的细胞疗法正在重塑系统性自身免疫性风湿病的治疗理念，它提出通过一次有限时间的干预和随后的免疫重建来实现长期疾病控制的可能性。早期结果，特别是CD19导向的CAR-T疗法，令人鼓舞，但目前的证据仍然主要基于小型队列和早期试验。未来的研究应明确免疫重置的机制和生物标志物，优化安全性和患者选择，并确定实现持续缓解所需的细胞活性的深度和持续时间。随着多样化的基于CAR的平台的出现，成功转化至自身免疫领域需要密切的跨学科合作和一个以恢复免疫稳态为中心的治疗框架。
