《GeroScience》：Preoperative SASP burden predicts perioperative vulnerability in older patients undergoing elective cardiac surgery: a prospective cohort study
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细胞衰老及其相关分泌表型（SASP）是生物衰老的基本机制。SASP相关炎症已被证实与心血管疾病有关。然而，其在心脏手术围术期风险中的作用仍很大程度上未被探索，且既有的风险评分如EuroSCORE II和STS评分未考虑生物衰老或细胞衰老。在这项前瞻性单中心队列
细胞衰老及其相关分泌表型（SASP）是生物衰老的基本机制。SASP相关炎症已被证实与心血管疾病有关。然而，其在心脏手术围术期风险中的作用仍很大程度上未被探索，且既有的风险评分如EuroSCORE II和STS评分未考虑生物衰老或细胞衰老。在这项前瞻性单中心队列研究中，共纳入131例年龄≥65岁接受择期心脏手术的患者。研究人员通过多重免疫分析法量化了19种术前SASP生物标志物。其中，17种标志物被评估为复合不良结局的预测因子，该结局为改编的多病共存评分，事件发生率为21.4%，并以主要不良心脑血管事件（MACCE，36.6%）作为次要终点。研究人员采用逻辑回归、错误发现率校正、Bootstrap验证及增量价值分析（DeLong检验、IDI、NRI）。五种标志物显示出名义上的单变量显著性（IGFBP-1、GDF-15、TNF-RI、TNF-α和IGFBP-4），但均未通过FDR校正。经手术类型校正后，IGFBP-1（OR=1.675，95% CI=1.175–2.389，p=0.004）和IGFBP-4（OR=1.432，95% CI=1.044–1.966，p=0.026）成为复合不良结局的独立预测因子（模型M3，校正后AUC=0.746），数值上与EuroSCORE II（AUC=0.727）相当。模型M3较EuroSCORE II（NRI +0.528，p=0.008）和STS评分（NRI +0.418，p=0.040）改善了净重分类，且在Firth惩罚敏感性分析中估计值保持一致。术前SASP生物标志物，特别是IGFBP-1和IGFBP-4，可独立预测择期心脏手术后不良结局（即多病共存状态）。它们超越了标准临床评分，改善了老年患者的个体化风险分层，提示围术期脆弱性存在一个可测量的维度，有待在更大规模队列中进行外部验证。
研究背景与现存问题
细胞衰老是一种稳定的细胞周期停滞状态，其伴随的衰老相关分泌表型（SASP）是生物衰老的核心机制之一。SASP通过分泌大量促炎因子（如细胞因子、趋化因子、生长因子等）驱动无菌性慢性低度炎症，进而导致组织功能障碍和器官加速老化。已有证据表明，衰老细胞存在于动脉粥样硬化斑块、衰竭心肌及钙化主动脉瓣中，并促进炎症性重塑和损伤修复能力下降。在全身水平，循环中的SASP因子（如GDF-15、IL-6、TNF-α、IGFBPs等）在老年人中升高，并与不良临床结局相关。
心脏手术是临床医学中最剧烈的生理挑战之一。体外循环、缺血再灌注损伤、全身炎症激活及术后血流动力学应激共同构成了围术期环境，其中生物学储备和炎症基调是决定预后的关键因素。然而，现有标准风险评分工具（如EuroSCORE II和STS发病率和死亡率评分）虽然纳入了实际年龄，但主要基于临床和解剖变量，并未整合生物衰老或系统性衰老负荷的测量指标。因此，传统评分在老年择期心脏手术患者群体中仅表现出中等程度的区分性能，留下了一个潜在的重要风险维度未被评估。
研究目的与结论
研究人员假设，术前SASP生物标志物组合能够反映独立于实际年龄的生物衰老负荷，并与围术期多病共存状态相关，从而在标准临床风险评分之外提供增量预测价值。为此，研究人员开展了一项前瞻性单中心队列研究，纳入131例年龄≥65岁接受择期心脏手术的患者（包括冠状动脉旁路移植术CABG、经导管主动脉瓣植入术TAVI及联合CABG+AVR），检测了19种术前SASP因子，评估其与复合不良结局（改编的Hofmann多病共存评分）及次要终点MACCE的关联。研究发现，IGFBP-1和IGFBP-4是独立预测因子，模型M3（含IGFBP-1、IGFBP-4及手术类型）的区分能力（校正后AUC=0.746）与EuroSCORE II（AUC=0.727）相当，并显著改善了净重分类（NRI）。这表明SASP生物标志物捕捉到了传统评分未能覆盖的围术期脆弱性维度，为更精准的个体化风险评估提供了可能。
主要关键技术方法
- 1.
前瞻性单中心队列设计，于德国哈雷大学医院心脏外科进行（2024年11月至2025年9月），最终分析队列为131例患者。
- 2.
采用定制19重人Luminex? Discovery多重免疫分析法测定血清中SASP因子浓度，使用Bio-Plex 200仪器读取数据。
- 3.
统计分析方法包括：单变量及多变量二元逻辑回归、Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正、Bootstrap乐观校正内部验证（1000次重抽样）、Delong检验比较AUC、综合判别改善指数（IDI）及连续净重分类改善指数（NRI）评估增量价值，以及Firth惩罚逻辑回归进行敏感性分析。
研究结果
1. 队列描述
研究人群共131例患者（中位年龄75岁，男性占67.9%）。最常见手术为CABG（55.0%），其次为TAVI（34.4%）和联合CABG+AVR（10.7%）。合并症普遍，高血压占99.2%，糖尿病占53.4%，肾功能不全（肌酐清除率<85 ml/min）占71.8%。中位EuroSCORE II为2.58%，中位STS评分为10.20%。28例患者（21.4%）发生了主要复合不良结局。
2. 单变量关联与多重检验校正
对17种log2转换的SASP标志物进行单变量逻辑回归，发现5种标志物名义上显著（p<0.05）：IGFBP-1（OR 1.46）、GDF-15（OR 1.70）、TNF-RI（OR 1.77）、TNF-α（OR 1.94）和IGFBP-4（OR 1.33）。经Benjamini-Hochberg校正后，所有关联均未达到统计学显著性。
3. 与MACCE终点的比较
针对MACCE终点（48例，36.6%）的单变量分析显示不同的关联模式：GDF-15和IGFBP-4与两个终点均显著相关；IGFBP-1、TNF-RI和TNF-α仅与Hofmann评分相关；而IL-15仅与MACCE相关。
4. SASP复合评分、年龄与性别
SASP复合评分（17种标志物修正Z分数之和）在不良结局组中数值更高（均值2.79 vs -1.62），但单变量关联未达统计学意义（p=0.079）。按三分位数分层后，事件率从最低组的15.9%升至最高组的29.5%。年龄和性别均与不良结局无显著单变量关联。
5. 多重共线性评估
5种候选标志物间的成对Spearman相关性显示，GDF-15与TNF-RI（r=0.71）、TNF-RI与TNF-α（r=0.76）超过预设阈值（|r|>0.70）。IGFBP-1与IGFBP-4的相关性较低（r=0.34）。方差膨胀因子（VIF）范围为1.5–3.4，均低于保守阈值5。
6. 多变量模型
模型M3（含IGFBP-1、IGFBP-4及手术类型）为最优模型（AIC最低，EPV=7.0）。在该模型中，IGFBP-1（OR 1.68, p=0.004）和IGFBP-4（OR 1.43, p=0.026）均为独立预测因子；TAVI相对于CABG与更低的不良结局几率相关（OR 0.13, p=0.002）。模型M3的表观AUC为0.777，Nagelkerke R2=0.25。
7. 模型校准与内部验证
Hosmer-Lemeshow检验表明所有模型校准良好（p均>0.05）。Bootstrap乐观校正后，模型M3的校正AUC为0.746，乐观度为0.031，优于其他SASP模型。
8. 增量预测价值
模型M3相对于EuroSCORE II的AUC差异未达统计学意义（ΔAUC +0.052, p=0.481），IDI亦不显著（+0.06, p=0.306）。但连续NRI显著改善（+0.53, p=0.008）。相对于STS评分，模型M3同样表现出显著的NRI改善（+0.42, p=0.040）。
9. 敏感性分析确认方法学稳健性
Firth惩罚逻辑回归结果与主模型完全一致：IGFBP-1（OR 1.62, p=0.006）和IGFBP-4（OR 1.40, p=0.033），所有显著预测因子的置信区间均完全高于1.0。
讨论与结论
讨论部分指出，IGFBP-1和IGFBP-4通过调节IGF-1生物利用度和信号传导发挥作用，代表了代谢/多器官脆弱性维度。IGFBP-1受胰岛素和禁食状态的急性调控，反映分解代谢性肝应激表型，与Hofmann评分（主要为非心血管器官功能障碍）相关而非MACCE；IGFBP-4则反映更稳定的组织水平IGF-1螯合，与两个终点均相关，提示其作为广义生理脆弱性指标的角色。SASP复合评分未表现出显著增量价值，可能与信号稀释有关。TAVI相对于CABG的较低风险反映了患者选择和不同手术风险特征。Firth惩罚敏感性分析支持模型的稳健性。局限性包括：单中心设计、样本量有限（28个事件）、事件-变量比低于推荐阈值、Hofmann评分标准化不足、单一时间点SASP测量、残余混杂因素以及IGFBP-1/IGFBP-4未通过FDR校正等。
研究结论：术前循环中的IGFBP-1和IGFBP-4（SASP框架内IGF轴失调的标志物）达到了与EuroSCORE II相当的区分能力，独立于手术类型与择期心脏手术后不良结局相关，并在EuroSCORE II和STS评分基础上改善了患者重分类。这些发现支持SASP因子作为围术期脆弱性一个独特维度的生物学相关性，补充了现有临床风险评分。将IGFBP-1和IGFBP-4纳入多学科心脏团队的术前风险评估，原则上可以提供更精确、个体化的围术期风险评估，但这首先需要开发和临床验证诊断级别的检测试剂盒。外部验证和生物标志物指导决策的前瞻性评估是下一步的必要工作。
