《GeroScience》：Rapamycin and human longevity among kidney transplant recipients surviving the first year
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雷帕霉素（rapamycin），一种mTOR抑制剂，持续被研究其假设的生理学、疾病预防和长寿益处，但极少有研究在人类中开展。利用美国国家器官移植登记数据库——研究人类慢性雷帕霉素暴露的最大真实世界数据集之一——研究人员比较了4885例被处方雷帕霉素的肾移植受者
雷帕霉素（rapamycin），一种mTOR抑制剂，持续被研究其假设的生理学、疾病预防和长寿益处，但极少有研究在人类中开展。利用美国国家器官移植登记数据库——研究人类慢性雷帕霉素暴露的最大真实世界数据集之一——研究人员比较了4885例被处方雷帕霉素的肾移植受者与6589例未被处方雷帕霉素的受者的Kaplan-Meier生存年龄分布。受者中位随访时间为11年，研究期间共6443例死亡。采用倾向性评分加权（propensity score weighting）校正暴露组间在年龄、BMI、糖尿病及另外15个因素上的差异。在校正组间人口学和临床差异后，雷帕霉素组的中位生存年龄为64.6岁，非雷帕霉素组为64.3岁，两者在统计学上相似（中位生存年龄差的95%置信区间为?1.6至2.0年）。在这一大型肾移植受者队列中——受者在移植后1年时存活且移植物功能正常——研究人员未观察到mTOR抑制带来有意义的长期生存改善。
**研究背景**
衰老与长寿的调控机制是生物医学领域的核心议题之一。mTOR（mechanistic target of rapamycin，雷帕霉素机械靶蛋白）信号通路作为调控细胞生长、代谢和衰老的关键通路，长期以来受到广泛关注。模式生物研究显示，抑制mTOR信号可显著延长寿命：在酵母中延长约20%，在线虫中延长约19%，在果蝇中延长约24%，在小鼠中雷帕霉素不仅延长平均寿命也延长最高寿命，且即使从中年阶段开始给药仍然有效。此外，在动物和人类中，mTOR抑制剂被发现在降低癌症风险方面具有作用，而癌症是肾移植术后1年以上死亡的首要原因。然而，这些发现能否转化为对人类寿命的益处仍属未知。雷帕霉素（sirolimus）于1999年在美国获批专门用于肾移植受者的免疫抑制治疗，美国国家移植登记数据库记录了所有移植受者及其免疫抑制方案，并与外部死亡记录链接，为在大量长期随访人群中研究雷帕霉素对寿命的影响提供了罕见的机会。该探索性研究的目的是利用这一新型数据源，寻找mTOR抑制影响人类寿命的信号，研究人员将因果推断方法和定制生存建模方法应用于一个由数千例肾移植后随访达二十年的患者组成的队列。
**关键技术方法**
研究人员利用美国器官获取与移植网络（OPTN）数据，构建了2000—2007年间接受成人单肾移植、移植后1年（±180天）随访时存活且移植物功能正常、出院时和1年随访时均处方钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI，他克莫司或环孢素）而未使用霉酚酸酯（MMF）的受者队列。暴露组定义为出院时和移植后1年均处方mTOR抑制剂（mTORi）用于维持免疫抑制，对照组为两个时间点均未处方者，暴露不一致者被排除。研究采用意向性治疗框架，主要结局为1年随访后的患者生存时间，采用Kaplan-Meier法估计生存曲线和中位生存年龄，并构建包含18个受者因素的协变量平衡倾向性评分进行加权校正，统计推断采用稳健误差方差和bootstrap置信区间。此外还进行了环孢素和他克莫司亚组分析及两项敏感性分析。
**研究结果**
*主要研究队列特征*：主要研究队列由4885例在两个时间点均处方mTORi的肾移植受者和6589例均未处方mTORi的受者组成，中位随访约11.5年，两组共发生4722例移植肾失败前死亡。在治疗持续性评估中，mTORi组在移植后2至5年间的年度随访中75%仍被处方mTORi，而对照组仅为3%。倾向性加权前，mTORi组中位受者年龄（48.0岁）比非mTORi组（51.9岁）低近4岁，mTORi组更多接受活体供肾（46.7% vs 39.2%），更多处方环孢素（41.6% vs 21.1%），1年时中位eGFR较低（54.6 vs 58.0 mL/min）。
*倾向性加权后的协变量平衡*：经过倾向性加权后，暴露组间所有实质性协变量不平衡——以标准化均数差衡量——均接近零。例如加权后mTORi组受者年龄中位数和四分位距为51.0（40.0, 60.0）岁，非mTORi组为51.9（40.8, 61.0）岁，年龄分布近乎一致。
*主要研究队列的生存时间估计*：在未校正的、以移植物失败为删失的Kaplan-Meier分析中（以人类年龄为时间尺度），非mTORi组中位生存年龄（66.7岁）比mTORi组（63.8岁）高2.9岁。应用倾向性权重后，mTORi组中位生存年龄为66.1岁，与非mTORi组（66.7岁）在统计学上无差异（中位差?0.6，95%CI ?2.4至0.8年）。当随访患者超越移植物失败至2025年12月31日时，倾向性加权中位生存年龄在两组间几乎相同：非mTORi组64.3岁，mTORi组64.6岁（中位差0.3，95%CI ?1.6至2.0年）。在两种分析中，未校正的Kaplan-Meier生存曲线差异明显，但校正患者特征差异后——尤其在50岁以后——曲线几乎重合。在以移植后时间为尺度的分析中，未校正时mTORi组中位生存时间（19.3年）比非mTORi组（17.4年）长1.9年，加权后两组曲线高度重叠，mTORi组中位生存时间18.6年与非mTORi组无统计学差异（中位差1.2，95%CI ?0.2至2.1年）。
*亚组和敏感性分析队列的生存时间估计*：在环孢素和他克莫司亚组的倾向性加权分析中，两组中位生存年龄在统计学上相似：环孢素亚组mTORi为65.1岁、非mTORi为66.2岁；他克莫司亚组mTORi为67.9岁、非mTORi为66.9岁。两项敏感性分析（MMF纳入分析和单时间点分析）中校正后中位生存年龄在组间亦无统计学差异。
*死亡原因*：54.9%的mTORi组和53.2%的非mTORi组主要队列死亡病例死因不可用。在有死因记录者中，心血管事件所致死亡比例在两组间相似：mTORi组29.5%，非mTORi组28.5%（卡方检验p=0.66），其他死因的患病率总体亦相似。
**讨论与结论**
在近5000例处方雷帕霉素进行mTOR抑制并随访二十年的肾移植受者中，研究人员未发现与超过6000例未处方mTORi的受者相比在移植物失败删失寿命方面有改善的证据。经倾向性加权平衡患者特征后，主要队列、两个亚队列和两项敏感性分析中两组中位生存年龄在统计学上均不可区分。雷帕霉素在器官移植患者中对寿命的无效发现能否推广至其他人群尚不清楚。与通过观察二甲双胍在糖尿病患者中的效果来推断其长寿潜力类似，雷帕霉素在终末期肾衰竭经器官移植治疗患者中的效果可能不同于健康成人或其他人群。此外，移植环境中免疫抑制的预期机制——通常为较高且规律的每日剂量以达到稳定药物浓度——其对长寿的影响可能不同于超说明书使用中低剂量、较低频率给药所诱导的免疫调节机制。然而，多种药物包括他汀类和ACE抑制剂最初开发用于治疗疾病和降低死亡率，随后被证明在疾病较轻或无疾病个体中提供长寿益处，且常使用不同剂量和给药方案。值得注意者，在小鼠寿命研究的开创性论文中，雷帕霉素口服剂量范围为2至22 mg/kg/天，等于或超过小鼠器官移植模型中所用的2—4 mg/kg/天剂量；Bitto等研究的8 mg/kg/天腹腔注射剂量亦高于小鼠器官移植模型的腹腔注射剂量（0.25—4 mg/kg/天）。小鼠寿命研究中从中年开始和每日连续给药的方案也模拟了典型的肾移植免疫抑制方案。因此，对器官移植具有充分免疫抑制作用的雷帕霉素每日剂量已在小鼠中产生寿命延长。研究局限性包括未测量混杂的风险、登记数据库死因报告不完整、无法获取具体剂量和患者依从率、移植后5年以上免疫抑制数据未记录导致无法将mTORi作为时变暴露分析等。尽管使用了因果推断方法估计校正效应，这些局限性妨碍了确定性的因果归因。
研究结论：尽管mTOR抑制具有调节多种衰老标志的潜力，但近期双盲随机安慰剂对照研究未能显示雷帕霉素在功能改善、内脏脂肪或血液生物标志物方面的益处。NIH资助的Dog Aging Project旨在提供雷帕霉素对大型动物模型寿命影响的首个证据。人类大规模长寿数据匮乏且可能数十年内不可获得。该研究对移植后存活至少1年的肾病患者进行分析，提供了首个评估雷帕霉素与人类寿命关联的大型回顾性研究。这些数据结合近期短期人体研究提示，mTOR抑制的非临床数据可能无法转化为与人类衰老相关的临床效应。目前，雷帕霉素用于长寿缺乏经验性支持，尚待犬类和人类中不同mTOR抑制剂给药方案的前瞻性老年治疗研究提供进一步证据。
