《Frontiers in Oncology》：Influence of the initial recurrence and metastatic site on outcomes in postoperative gastric cancer patients
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目的： 评估初始复发及转移部位对胃癌患者行根治性胃切除术后生存结局的影响。
方法： 对2016年9月至2023年12月期间接受根治性胃切除术、经病理确诊为胃癌的1140例患者进行回顾性研究。根据初始复发及复发部位将患者分为六组：无复发、局部复发、肝转移、腹膜/
目的： 评估初始复发及转移部位对胃癌患者行根治性胃切除术后生存结局的影响。
方法： 对2016年9月至2023年12月期间接受根治性胃切除术、经病理确诊为胃癌的1140例患者进行回顾性研究。根据初始复发及复发部位将患者分为六组：无复发、局部复发、肝转移、腹膜/腹膜后转移、多部位腹膜转移及其他部位。采用Kaplan–Meier法和log-rank检验分析总生存期（OS）与复发后生存期（PRS）。通过Cox回归确定独立预后因素。
结果： 年龄≥60岁、CEA≥5 U/ml、病理类型（其他）、T4期、神经侵犯及脉管侵犯为OS不良的独立危险因素，而胃中三分之一及下三分之一部位为保护因素。就无病生存期（DFS）而言，肿瘤分化程度、淋巴结转移、神经侵犯及复发/转移部位与PRS显著相关。多因素分析中，仅神经侵犯仍为PRS的独立危险因素（HR = 1.588，P = 0.005）。在222例复发患者中，多部位腹膜转移患者的中位OS在五个复发亚组中数值最短（20个月，95%CI 17.040–22.960）。对10组两两log-rank比较进行Bonferroni校正后，未发现组间差异具有统计学意义。肝转移患者的PRS最长（10个月），显著长于多部位腹膜转移（3个月，P < 0.001），且腹膜/腹膜后转移患者的PRS长于多部位腹膜转移者（5个月 vs. 3个月，P = 0.028）。与支持治疗相比，综合治疗与显著延长的PRS相关（9个月 vs. 3个月，P < 0.001），与单纯化疗相比亦如此（9个月 vs. 4个月，P = 0.002）。
结论： 不同初始复发/转移模式患者的PRS存在差异。然而，初始复发/转移部位与PRS并无独立关联。神经侵犯与较短的PRS和OS独立相关，可作为复发后预后评估的参考因素。复发后接受综合治疗的患者表现出更长的PRS。
一、研究背景与问题提出
胃癌是全球发病率第五位、死亡率第三位的消化道常见恶性肿瘤。肿瘤复发与转移是影响患者长期生存的主要因素。目前公认的胃癌术后复发模式包括腹膜转移、血行转移及淋巴结转移。既往研究显示，不同复发模式患者的预后存在差异，其中腹膜转移在亚洲地区长期较为常见，且因诊断困难、治疗手段有限，此类患者预后较差。然而，现有研究多仅将复发模式粗略划分为上述三类，缺乏对具体初始复发部位的深入细分与系统分析。此外，随着胃癌辅助治疗策略的持续优化（如S-1等药物的应用），复发模式可能已发生演变，血行转移与局部区域淋巴结转移的比例逐渐升高，但不同复发部位对患者长期生存的影响仍待进一步阐明。因此，细化复发部位分类并明确其与预后的关联，对指导个体化治疗、改善患者生存具有重要意义。本研究旨在通过回顾性分析临床数据，系统探讨不同初始复发部位（包括局部复发、肝转移、腹膜或腹膜后转移、多部位腹膜转移及其他转移部位）对胃癌根治性胃切除术后患者PRS的影响，以期为临床预后评估与治疗决策提供更精确的证据。
二、研究设计与主要结论
研究人员对宁波大学附属人民医院2016年9月至2023年12月期间接受根治性胃切除术并经病理确诊的1140例胃癌患者的临床病理资料进行回顾性分析。研究纳入标准为术后病理确诊胃癌且行R0根治性胃切除术；排除标准包括接受术前新辅助治疗、行姑息性切除或R1/R2切除、临床病理或随访资料不完整、合并其他原发恶性肿瘤者。根据术后复发/转移状态及首次影像学确认部位，将全部患者分为六组：无复发组（n=918）、局部复发组（n=27）、肝转移组（n=34）、腹膜/腹膜后转移组（n=56）、多部位腹膜转移组（n=65）及其他部位组（n=40）；并根据复发后治疗方式将222例复发患者分为支持治疗组、单纯化疗组与综合治疗组。研究结论为：不同初始复发/转移模式患者的PRS存在差异，但初始复发/转移部位并非PRS的独立相关因素；神经侵犯与较短的PRS和OS独立相关，可作为复发后预后评估的参考因素；复发后接受综合治疗的患者PRS更长。
三、关键技术方法
研究采用单中心回顾性队列设计，样本来源于宁波大学附属人民医院2016年9月至2023年12月收治的胃癌手术患者队列，最终纳入1140例。复发/转移部位依据术后增强CT、增强MRI或PET-CT等影像学检查的最早发现确定，所有影像结果由至少两名经验丰富的放射科医师独立评估，意见不一致时由第三名资深影像专家仲裁。随访采用门诊或电话方式进行，术后前两年每三个月行增强CT、每年行胃镜检查，此后每半年行增强CT。统计分析使用SPSS 27.0与R软件，采用Cox比例风险回归模型进行单因素与多因素分析，以方差膨胀因子（VIF）评估共线性，以Harrell's C指数评价模型区分度，以Bootstrap校准曲线评价校准度，以Schoenfeld残差检验评估比例风险假定；采用Kaplan–Meier法与log-rank检验评估OS与PRS，并对五个复发亚组的10组两两比较行Bonferroni校正。
四、研究结果
3.1 胃癌患者临床病理资料与复发/转移状态：全组1140例，男861例、女279例。222例发生复发转移，其中局部复发27例（占全部2.3%，占复发者12.2%）、肝转移34例（3.0%，15.4%）、腹膜/腹膜后转移56例（4.9%，25.2%）、多部位腹膜转移65例（5.7%，29.3%）、其他部位转移40例（3.5%，18.0%）。腹膜相关转移（多部位腹膜转移+腹膜/腹膜后转移）共121例，占全部复发/转移病例的54.5%。
3.2 影响OS与DFS的预后因素：单因素Cox回归显示年龄、CA19-9、CEA、CA724、肿瘤直径、分化程度、肿瘤部位、大体类型、溃疡、组织学类型、T分期、淋巴结转移、脉管侵犯及神经侵犯与预后相关。OS的独立危险因素包括年龄≥60岁（HR = 1.495，P = 0.007）、CEA≥5 U/ml（HR = 1.604，P < 0.001）、组织学类型为其他（HR = 2.005，P = 0.004）、T4期（HR = 2.013，P = 0.012）、脉管侵犯阳性（HR = 1.525，P = 0.003）及神经侵犯阳性（HR = 1.361，P = 0.018）；胃中三分之一与下三分之一部位为保护因素（HR = 0.647，P = 0.015；HR = 0.755，P = 0.035）。共线性诊断显示各协变量VIF为1.022–3.340，均未超过5。OS模型预测3年OS的Harrell's C指数为0.758（SE = 0.012），Bootstrap校准曲线显示预测与观察生存概率一致性良好。Schoenfeld残差检验全局检验未违反比例风险假定（P = 0.0663），但大体类型、T分期、N分期、溃疡及神经侵犯等个别协变量存在时间依赖效应。DFS方面，多因素分析显示CEA≥5 U/ml、T4期、淋巴结转移（N1–N3）及脉管侵犯阳性为独立危险因素，辅助治疗为独立保护因素；DFS模型3年Harrell's C指数为0.809（SE = 0.012），全局检验符合比例风险假定（P = 0.346）。
3.3 影响PRS的预后因素及初始复发/转移部位与治疗方式对生存时间的影响：对222例复发患者的Cox回归分析中，单因素分析显示分化程度、淋巴结转移、神经侵犯及初始复发/转移部位与PRS显著相关；多因素分析显示神经侵犯为影响PRS的独立因素（HR = 1.588，P = 0.005），各协变量VIF为1.008–1.138。根治性切除术后中位OS在局部复发、肝转移、腹膜/腹膜后转移、多部位腹膜转移及其他部位转移患者中分别为21、24、28、20及31个月；10组两两log-rank比较虽部分原始P值小于0.05，但经Bonferroni校正后均未达统计学显著。复发后中位生存时间分别为3、10、5、3及4个月；肝转移患者复发后生存时间最长，显著长于多部位腹膜转移（P < 0.001），腹膜/腹膜后转移患者PRS长于多部位腹膜转移者（5个月 vs. 3个月，P = 0.028）。在222例复发/转移患者中，108例仅接受支持治疗，复发后中位生存3个月（95%CI 2.251–3.749）；54例接受单纯化疗，中位生存4个月（95%CI 2.650–5.350）；60例接受综合治疗，中位生存9个月（95%CI 2.650–15.350）；综合治疗组生存时间显著高于支持治疗组与单纯化疗组（均P < 0.001）。亚组分析显示，局部复发、肝转移或腹膜/腹膜后转移患者接受不同治疗方式的预后无显著差异；而多部位腹膜转移及腹膜相关转移患者中，综合治疗较支持治疗与更长PRS相关；其他部位转移患者中综合治疗亦与PRS相关。
五、讨论与结论
研究讨论指出，本研究对初始复发/转移部位进行了细化分类，发现不同复发模式患者的PRS存在差异，肝转移患者复发后生存相对较长，多部位腹膜转移患者预后最差，但校正多重比较后各复发亚组间OS差异未达统计学显著，且多因素分析中初始复发/转移部位并非PRS的独立影响因素，提示复发部位对预后的作用可能部分由神经侵犯等病理因素介导。神经侵犯被确认为PRS与OS的独立相关因素，可作为复发后预后评估的参考指标。复发后治疗方式分析显示，综合治疗与支持治疗及单纯化疗相比均显著延长PRS，亚组分析进一步提示多部位腹膜转移、腹膜相关转移及其他部位转移患者可能从综合治疗中获益。研究结论为：不同初始复发/转移模式患者的PRS存在差异；然而，初始复发/转移部位与PRS并无独立关联；神经侵犯与较短的PRS和OS独立相关，可作为复发后预后评估的参考因素；复发后接受综合治疗的患者表现出更长的PRS。
