《Frontiers in Immunology》：Circulating tumor DNA for prognosis in hematologic malignancies receiving immune checkpoint inhibitors or chimeric antigen receptor T-cell therapy: a systematic review and meta-analysis
编辑推荐：
目的：循环肿瘤DNA（ctDNA）是血液系统恶性肿瘤中一种新兴的生物标志物，ctDNA水平升高可能反映更高的肿瘤负荷。其在接受嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗或免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗患者中的预后意义仍存在争议。本荟萃分析与综合综述旨在阐明ctDN
目的：循环肿瘤DNA（ctDNA）是血液系统恶性肿瘤中一种新兴的生物标志物，ctDNA水平升高可能反映更高的肿瘤负荷。其在接受嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗或免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗患者中的预后意义仍存在争议。本荟萃分析与综合综述旨在阐明ctDNA在该患者群体中的预后重要性。方法：研究人员初步检索了PubMed、Embase、Scopus、Web of Science和Cochrane Library截至2026年5月的文献，并于2026年9月更新检索。研究人员采用随机效应模型系统评估了ctDNA水平与重要生存结局之间的关联。研究质量采用预后研究质量（QUIPS）工具进行评估。结果：共纳入9项研究，涉及484例血液系统恶性肿瘤患者。在涉及406例患者的7项研究中，治疗前高ctDNA水平与较差的无进展生存期（PFS）相关，合并风险比（HR）为1.96（95%置信区间（CI）：1.32，2.90）。涉及279例患者的5项研究显示其与较差的总生存期（OS）相关，HR为3.51（95% CI：2.01，6.11）。在涉及301例患者的7项研究中，治疗后ctDNA状态不良与良好相比与较差的PFS相关，HR为4.01（95% CI：2.68，6.01）；在涉及209例患者的5项研究中与较差的OS相关，HR为3.19（95% CI：1.82，5.57）。敏感性分析证实了合并结果的稳健性。结论：治疗前高ctDNA水平及治疗后ctDNA状态不良与接受ICIs或CAR-T治疗的血液系统恶性肿瘤（HMs）患者较差的PFS和OS相关。这些发现支持ctDNA作为风险分层和疗效监测的潜在预后生物标志物，而ctDNA指导管理的临床获益尚需前瞻性验证。
引言部分介绍了血液系统恶性肿瘤（HMs）如弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、多发性骨髓瘤（MM）和经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的治疗格局因免疫检查点抑制剂（ICIs）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的出现而发生了改变。ICIs通过阻断程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）等抑制性免疫通路，在cHL和部分DLBCL中增强抗肿瘤免疫活性。CAR-T细胞疗法通过基因工程改造患者来源的T细胞以识别和清除恶性细胞，在复发或难治性B细胞恶性肿瘤中展现出显著疗效，其在MM和cHL中的应用也在积极研究中。然而，不同疾病间治疗反应存在显著异质性，部分患者出现原发耐药、疾病复发或缓解持续时间有限。因此，迫切需要能够预测治疗结局并实现风险分层的可靠生物标志物。循环肿瘤DNA（ctDNA）由释放入循环的肿瘤来源片段化DNA组成，已成为一种微创的肿瘤负荷和分子反应监测生物标志物。与传统影像学评估相比，ctDNA分析通过系列血液采样可实时反映肿瘤基因组特征和可测量残留病灶（MRD）状态。在HMs中，肿瘤细胞常分布于全身且标准组织采样可能困难，ctDNA是颇具吸引力的疾病监测和结局预测方法。近期荟萃分析已证实ctDNA在多种癌症中的预后价值，但报道的关联强度和方向不一致，主要归因于疾病实体、治疗方案、ctDNA采样时机、检测平台和分子反应定义的差异。因此，有必要对现有证据进行综合评估，以确定ctDNA能否作为该快速演进治疗领域中具有临床相关性的预后生物标志物。本系统综述与荟萃分析旨在探讨接受ICIs或CAR-T细胞治疗的HMs患者中ctDNA水平或状态与生存结局（包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS））之间的关联。
材料与方法部分说明本研究已在PROSPERO数据库注册（注册号CRD420261440586），并按照系统综述与荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南开展。检索策略方面，研究者在PubMed、Embase、Scopus、Web of Science和Cochrane Library进行了截至2026年5月的综合文献检索，并于2026年9月更新。检索关键词包括"circulating tumor DNA""ctDNA""hematologic malignancy""lymphoma""leukemia""myeloma""immune checkpoint inhibitor""PD-1""nivolumab""pembrolizumab""CAR-T""chimeric antigen receptor""prognosis"和"survival"。两名独立研究者将自动检索结果与手工检索相结合以确保全面覆盖。纳入与排除标准方面，纳入标准包括：（a）临床诊断为血液系统恶性肿瘤（包括淋巴瘤、白血病或MM）的患者；（b）接受ICIs或CAR-T治疗；（c）在基线或治疗期间评估ctDNA；（d）报告至少一项感兴趣结局（即PFS或OS），并提供可用的风险比（HRs）及相应95%置信区间（CIs）；（e）研究设计包括横断面、病例对照、队列研究或随机对照试验（RCTs）。排除标准包括：（a）重复发表；（b）摘要、社论、信件、病例报告、综述或荟萃分析等出版类型；（c）标题或摘要不相关；（d）全文不可获取或数据不足以进行结局分析；（e）非英文发表。为确定合格性，两名研究者仔细审查所有检索记录的标题和摘要，随后对可能相关的出版物全文进行仔细评估。第三名研究者在审查过程中协助达成共识以解决争议。质量评估方面，采用预后研究质量（QUIPS）工具评估偏倚风险。在全面评估之前，两名评审员独立使用指定标准评估25%的纳入研究以明确歧义并对齐判断，随后使用评估框架评估所有合格研究。评审员之间的分歧通过咨询第三名独立评审员解决。数据提取方面，两名评审员按照预定标准独立提取数据，收集的数据包括作者、发表年份、国家、研究设计、样本量、年龄、性别、血液系统恶性肿瘤类型、分期、检测方法、ctDNA截断值、治疗、CAR-T细胞抗原靶点、样本采集时间和生存结局。评审员通过共识解决分歧。当研究报告多个采样时间点、ctDNA阈值、定义或效应估计时，采用一致的选择规则：选择原研究指定的主要时间点，若不可用则选择最早的预定治疗后时间点；使用主要分析中的阈值和ctDNA定义，优先使用主要多变量估计值，否则使用未调整估计值。统计分析方面，使用RevMan 5.3进行荟萃分析以合并HRs。鉴于预期异质性，HRs经对数转换后使用逆方差随机效应模型合并，研究间方差采用DerSimonian and Laird方法估计。合并估计值经反向转换后以HRs及95% CIs报告。治疗前和治疗后ctDNA评估分别合并。治疗前ctDNA水平根据原研究使用的阈值和分组标准分为高或低。对于治疗后评估，ctDNA持续存在或未达到研究定义的下降标准被归类为不良状态，而ctDNA清除或达到该标准被归类为良好状态。采用卡方检验和I2统计量评估异质性。当P < 0.1或I2 > 50%时使用随机效应模型，否则使用固定效应模型。根据预设研究特征进行亚组分析，包括疾病亚型、检测方法、国家、样本量、研究设计和治疗类型。通过逐一剔除研究进行敏感性分析。采用漏斗图和Egger检验评估发表偏倚。双侧P < 0.05被认为具有统计学意义（异质性检验除外）。其他分析使用Stata 14.0。采用GRADE方法评估证据确定性。
结果部分首先报告文献检索与研
