《Frontiers in Aging》：Accelerated immune senescence in people living with HIV: a systematic review of mechanisms, biomarkers and implications for healthy aging
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背景： 尽管接受了有效的抗逆转录病毒治疗（ART），许多HIV感染者（PLWH）仍表现出与早发性生物学衰老相关的持续性免疫功能障碍。本综述综合了关于HIV相关免疫衰老的机制、生物标志物及临床意义的证据。
方法： 检索了PubMed、Scopus、Web of
背景： 尽管接受了有效的抗逆转录病毒治疗（ART），许多HIV感染者（PLWH）仍表现出与早发性生物学衰老相关的持续性免疫功能障碍。本综述综合了关于HIV相关免疫衰老的机制、生物标志物及临床意义的证据。
方法： 检索了PubMed、Scopus、Web of Science和Embase数据库，时间从建库至2026年7月11日。纳入标准为检验成人PLWH中免疫衰老的生物学机制、生物标志物或临床表现的原创性人体研究。研究筛选、数据提取和方法学评估遵循《系统综述和荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）2020声明及各研究设计对应的乔安娜·布里格斯研究所（JBI）标准。由于存在显著的临床和方法学异质性，研究结果采用叙述性综合方式呈现。
结果： 共纳入37项研究。持续性的T细胞活化和分化改变是最常报告的免疫衰老特征。经常评估的参数包括：CD4/CD8比值；CD28缺失；CD57、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和杀伤细胞凝集素样受体G1（KLRG1）的表达；CD38与人白细胞抗原-DR（HLA-DR）的共表达；白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）、可溶性CD14（sCD14）和可溶性CD163（sCD163）；微生物易位标志物；端粒长度；以及新兴的表观遗传学、线粒体和衰老相关分泌表型（SASP）指标。多项研究发现巨细胞病毒（CMV）相关免疫应答与高度分化的T细胞群有关，但在某些校正分析中，广义的T细胞活化仍然是更强的独立相关因素。免疫衰老生物标志物与不完全免疫恢复、衰弱和非艾滋病相关疾病存在关联，但定义异质性和主要基于横断面研究的设计限制了因果推断和直接比较。证据确定性方面：对于持续性T细胞活化和分化T细胞表型为中等；对于大多数炎症、微生物易位、CMV和临床关联性为低；对于新兴分子生物标志物为极低。
结论： HIV相关免疫衰老包含重叠的细胞、炎症和分子异常，这些异常在抑制性ART期间可能持续存在。需要进行采用标准化定义的纵向研究，以验证精简的生物标志物组合，确立时序关系，并确定基于生物标志物的干预措施是否能改善PLWH的健康老龄化结局。
论文主体部分内容总结
引言
广泛应用的联合抗逆转录病毒治疗（ART）已将HIV感染从快速致死性疾病转变为可控的慢性病，显著提升了PLWH的生存率和生活质量。然而，即使实现持续的病毒学抑制，许多PLWH仍表现出持续的免疫功能障碍，其特征为慢性免疫激活、系统性炎症、不完全免疫重建和免疫系统的加速生物学衰老，这种现象被称为免疫衰老。免疫衰老的标志包括胸腺萎缩、初始T淋巴细胞耗竭、终末分化记忆T细胞扩增、增殖能力下降、端粒缩短、细胞因子产生受损以及表达抑制性和终末分化标志物的衰老免疫细胞积累。虽然这些变化在自然衰老过程中也会发生，但累积证据表明慢性HIV感染会加速这些进程，导致免疫表型与更年长的未感染者相似。持续的免疫激活是HIV相关免疫衰老最一致的相关因素之一，其驱动因素不仅限于持续的病毒复制，还包括微生物易位、单核/巨噬细胞持续活化以及巨细胞病毒（CMV）合并感染等。本系统综述旨在综合当前关于HIV相关免疫衰老的生物学机制、生物标志物及其对健康老龄化临床意义的证据。
方法
本研究依据PRISMA 2020声明设计和报告，并在PROSPERO前瞻性注册（CRD420261391489）。纳入标准为涉及18岁及以上HIV感染者的原创同行评审研究，这些研究评估了与免疫衰老相关的生物学通路、生物标志物或临床表现。排除动物实验、体外研究、病例报告、会议摘要、综述、评论等。检索了PubMed、Scopus、Web of Science和Embase四个数据库至2026年7月11日。由两名研究者独立进行筛选和数据提取，并使用针对不同研究设计的JBI检查表进行方法学质量评价。由于预期存在显著异质性，采用叙述性综合方法进行数据整合。证据确定性采用改编自GRADE的方法进行评估。
结果
研究选择： 共检索到1194条记录，经去重和筛选后，最终纳入37项研究。
纳入研究的特征： 37项研究发表于2009年至2026年间，以分析性横断面研究为主（n=26），另有10项队列研究和1项病例对照研究。样本量从小型实验室研究到超过5000人的队列不等。多数参与者接受ART且病毒学抑制。地理分布集中于北美和欧洲，非洲证据有限。
方法学质量和证据确定性： 多数横断面研究质量尚可，但队列研究中随访完整性的报告不充分。证据确定性：T细胞活化和分化表型为中等；炎症、微生物易位、CMV关联和临床结局为低；新兴分子生物标志物为极低。
操作化定义： 各研究对免疫衰老的定义和测量方法存在显著异质性，包括细胞表型、免疫激活标志物、炎症或微生物易位生物标志物、端粒长度等多种维度。
HIV相关加速免疫衰老的机制： 研究表明，加速免疫衰老与多种相互关联的生物学机制相关。四大主要机制通路持续显现：1）持续性免疫激活和慢性炎症：这是最一致的发现，即使在长期病毒学抑制下仍持续存在，并与免疫衰老和不良临床结局密切相关。2）微生物易位和单核/巨噬细胞活化：肠道屏障损伤导致的微生物易位被认为是驱动持续性免疫激活的关键机制，与sCD14、sCD163等标志物升高有关。3）T细胞衰老和免疫耗竭：表现为终末分化T细胞（如CD57+CD28null）扩增，初始T细胞减少，以及PD-1、KLRG1等耗竭标志物表达增加。4）巨细胞病毒合并感染与加速免疫衰老：CMV特异性免疫应答与高度分化的T细胞群相关，但其作为独立驱动因素的证据不一致。此外，新兴研究还涉及表观遗传改变、线粒体功能障碍和SASP等分子机制。
抗逆转录病毒治疗和病毒抑制的影响： ART能有效抑制病毒并改善免疫功能，但不能完全逆转免疫衰老。治疗后免疫激活和炎症水平虽有降低，但衰老和耗竭的T细胞表型、端粒缩短等异常仍然存在。
加速免疫衰老的生物标志物： 研究识别出广泛的生物标志物谱，包括：1）免疫表型标志物：CD57、CD28缺失、CD4/CD8比值倒置、TEMRA细胞等；2）免疫激活和炎症标志物：CD38/HLA-DR、IL-6、CRP、sCD14、sCD163等；3）新兴分子标志物：端粒长度、TRECs、p16INK4a、SASP组分、线粒体DNA等。
HIV相关免疫衰老的临床意义： 免疫衰老标志物与一系列不良临床结局相关，包括不完全免疫重建、疫苗应答减弱、非艾滋病相关合并症风险增加（如心血管疾病、衰弱、神经认知障碍等）。整合多种生物标志物进行个体化风险评估具有潜在临床应用价值。
讨论
本综述确认了持续性免疫激活、T细胞分化改变、系统性炎症、微生物易位、单核细胞活化和CMV相关免疫刺激是PLWH免疫衰老的相互关联特征。CD4/CD8比值是最具临床可行性的指标，而多参数流式细胞术表型能提供更高的生物学分辨率。微生物易位和炎症标志物提供了补充证据，但对免疫衰老的特异性较低。CMV的作用需要审慎解释，它可能贡献于高度分化T细胞群的维持，但并非唯一的驱动因素。新兴分子标志物目前证据最弱，尚处于初步阶段。现有证据支持免疫衰老标志物与不良临床结局的关联，但其临床应用价值仍需前瞻性研究验证。未来方向包括：开展纵向研究建立因果关系，标准化检测方法，验证生物标志物组合的预测价值，以及在资源有限地区探索分层策略。本综述的优势在于多数据库检索、方案前瞻性注册、独立筛选和提取，以及跨领域的综合。局限性包括：无法进行定量合并、多数证据为横断面研究、混杂控制不充分、排除了灰色文献和儿科人群等。
结论
PLWH的免疫衰老不能仅通过病毒载量或绝对CD4计数来充分表征。现有证据确定了持续性T细胞活化、分化改变、炎症和单核细胞活化标志物以及新兴分子指标是ART期间残留免疫功能障碍的互补维度。然而，由于定义异质性、主要为横断面设计以及有限的外部验证，目前尚无法将免疫衰老进行常规临床分类或选择确定的生物标志物组合。未来的进展依赖于纵向研究以确立时序关系，协调免疫表型和分子测量，并通过干预研究来确定靶向特定通路的临床获益。在此之前，免疫衰老生物标志物应主要被视为研究和风险分层候选指标，而非常规HIV护理的既定组成部分。
