《Frontiers in Pharmacology》：Cost-effectiveness of datopotamab deruxtecan versus chemotherapy as a first-line treatment for patients with advanced triple-negative breast cancer
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背景：III期TROPION-Breast02试验显示，与化疗相比，datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）可改善既往未接受治疗且不适合免疫治疗的晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的无进展生存期和总生存期。本研究从美国和中国医疗卫生体系视
背景：III期TROPION-Breast02试验显示，与化疗相比，datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）可改善既往未接受治疗且不适合免疫治疗的晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的无进展生存期和总生存期。本研究从美国和中国医疗卫生体系视角评估了Dato-DXd的成本效果。方法：基于TROPION-Breast02数据构建三状态分区生存模型，时间跨度为10年，周期为21天。成本和效用值来源于公共数据库和已发表文献。主要结局为增量成本效果比（ICER），表示为每获得一个质量调整生命年（QALY）的成本。支付意愿阈值在美国为150,000美元/QALY，在中国为27,906美元/QALY。敏感性分析和情景分析评估了不确定性和结果的稳健性，并进行了探索性亚组分析。结果：与化疗相比，在美国，Dato-DXd使成本增加565,572.29美元，QALY增加0.44，ICER为1,287,001.65美元/QALY。在中国，相应的增加分别为39,052.50美元和0.42个QALY，ICER为92,640.82美元/QALY。在美国需降价约62.43%、在中国需降价约28.83%才能达到各自的成本效果阈值。无进展生存期效用值和Dato-DXd价格是单因素敏感性分析中影响最大的参数。在探索性情景分析中，将治疗持续时间限制为报告的中位值可在两国获得成本效果结果。假设疗效不变，将Dato-DXd剂量从6 mg/kg降至4 mg/kg的假设性模拟在中国具有成本效果，但在美国不具有成本效果。探索性亚组分析得出的结论与基础病例结果一致。结论：在模拟价格和基础病例假设下，Dato-DXd在两国与化疗相比均不具有成本效果。降价可改善其成本效果。结果对治疗持续时间的假设敏感。减剂量或固定疗程策略的潜在经济效益取决于维持疗效和可接受安全性的临床确认。
研究背景：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2023年估计有230万新发病例和76.4万死亡病例，全球伤残调整生命年达2410万。三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌亚型，以缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达为特征，临床预后差且好发于年轻女性。TNBC约占所有乳腺癌的15%，却占乳腺癌相关死亡的35%。尽管针对程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）阳性疾病的免疫检查点抑制剂和针对胚系乳腺癌易感基因（gBRCA）突变肿瘤的聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂已用于晚期TNBC一线标准治疗，但约70%的TNBC患者无法从免疫治疗中获益，且gBRCA突变在TNBC中的患病率不足15%。III期TROPION-Breast02试验评估了靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP2）的抗体药物偶联物（ADC）Dato-DXd对比化疗一线治疗不适合免疫治疗的晚期TNBC患者的疗效。中位随访27.5个月时，Dato-DXd组中位无进展生存期（PFS）为10.8个月，化疗组为5.6个月（风险比[HR] 0.57，99%置信区间[CI] 0.44–0.73；P < 0.0001）；中位总生存期（OS）分别为23.7个月和18.7个月（HR 0.79；95.01% CI 0.64–0.98；P = 0.029）。基于这些有利结果，美国食品药品监督管理局于2026年5月22日批准Dato-DXd作为该患者队列的一线治疗，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南也已将Dato-DXd列为该类患者的首选一线治疗选择。然而，Dato-DXd的高成本和有限的可及性可能成为广泛采用的重大障碍。本研究旨在从美国和中国医疗卫生体系视角评估Dato-DXd对比化疗一线治疗不适合免疫治疗的晚期TNBC患者的成本效果，以帮助确定Dato-DXd提供的生存获益是否足以证明其相关费用合理，为报销机构、临床肿瘤学家和制药公司的决策提供有价值的经济学证据。
研究人员开展了基于III期TROPION-Breast02试验的经济学评价研究。研究遵循综合卫生经济学评价报告标准（CHEERS）指南。患者特征与TROPION-Breast02试验一致，纳入局部复发不可手术或转移性TNBC、既往未接受治疗且不适合免疫治疗的患者。患者按1:1随机分配接受每3周6 mg/kg Dato-DXd或化疗方案（包括紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、卡铂、甲磺酸艾日布林和卡培他滨）。治疗持续至疾病进展。构建三状态分区生存模型，包括PFS、进展性疾病（PD）和死亡三个互斥健康状态，模型周期为21天，时间跨度为10年。主要结局包括总成本、QALY和ICER。美国采用150,000美元/QALY的支付意愿（WTP）阈值，中国采用2025年人均国内生产总值两倍即27,906美元/QALY的阈值。美国和中国分别应用3%和4.5%的年贴现率。临床数据通过WebPlotDigitizer从OS和PFS曲线提取，采用Guyot等开发的算法重建时间-事件数据，并使用IPDfromKM包验证曲线重建的准确性。由于模型时间跨度超出TROPION-Breast02试验观察期，研究采用多种标准参数模型（指数分布、Weibull分布、gamma分布、对数正态分布、对数逻辑分布、Gompertz分布和广义gamma分布）以及三种灵活建模方法（分数多项式[FP]、限制性立方样条[RCS]和Royston-Parmar[RP]模型）拟合和外推生存曲线，以较低的赤池信息准则（AIC）值和较高的对数似然（LnL）值以及视觉检查和临床合理性为指导选择最优分布。成本仅包括直接医疗成本，涵盖药品采购、静脉输注给药、影像学检查、随访、最佳支持治疗（BSC）、终末护理和严重不良事件（AE）管理。美国药品价格来源于医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）数据库，采用Medicare Part B平均销售价加6%；中国药品价格来源于官方招标结果。药品剂量根据女性平均体格指标计算。仅考虑任一组发生率≥5%的3–4级AE。所有成本调整为2025年价格水平，采用1美元兑7.1429人民币的汇率换算。由于TROPION-Breast02试验缺乏全面的生活质量数据，效用值参考先前使用标准博弈法评估转移性乳腺癌效用值的研究。假设从治疗稳定状态到疾病缓解的转变导致效用值增加，计算为治疗缓解获得的效用乘以客观缓解率（ORR）。PD效用值通过从PFS效用值中减去疾病进展相关的负效用值确定。AE的负效用值也纳入模型。所有AE假设发生在初始周期。采用单因素敏感性分析评估单个变量变化对结果的影响，变量在基础值上下调整±20%；随后对影响最大的两个变量进行双因素敏感性分析；通过为每个变量分配适当分布并执行5,000次蒙特卡罗模拟进行概率敏感性分析。对Dato-DXd价格进行阈值分析以指导定价策略。开展了一系列情景分析（情景1–19），包括不同时间跨度（39个月、5年、15年）、亚优模型、比例风险（PH）模型、四状态分区生存模型、不同效用值集、不纳入缓解相关效用、根据缓解持续时间（DoR）调整缓解相关效用、以生命年（LY）替代QALY作为效果指标、限制治疗周期为中位治疗持续时间、假设剂量从6 mg/kg降至4 mg/kg、疾病进展后仅接受BSC、以sacituzumab tirumotecan替代sacituzumab govitecan作为后续治疗、以及基于既往紫杉烷暴露和無病间期（DFI）分配化疗方案等。基于年龄、ECOG体能状态、HER2表达、脑转移、肝转移、转移部位数量、DFI病史、PD-L1状态、既往免疫治疗暴露和预先选择的化疗方案进行亚组分析。
研究结果：（1）基础病例分析：从美国视角，增量成本为565,572.29美元，增量QALY为0.44，ICER为1,287,001.65美元/QALY；从中国视角，增量成本为39,052.50美元，增量QALY为0.42，ICER为92,640.82美元/QALY。两国ICER均超过各自的WTP阈值，表明Dato-DXd在两种背景下均不具有成本效果。（2）敏感性分析：单因素敏感性分析确定的前十位影响变量中，PFS效用值和Dato-DXd价格在美中两国均为影响最大的变量，但这些变量的变化仍未使ICER降至WTP阈值以下。PFS效用值和Dato-DXd价格的双因素敏感性分析显示，在这两个变量的测试范围内Dato-DXd均不具有成本效果。概率敏感性分析散点图显示，在本研究采用的WTP阈值下，Dato-DXd在美国具有成本效果的概率为0%，中国为3.62%。成本效果可接受曲线显示，随着WTP阈值升高，Dato-DXd具有成本效果的概率增加。（3）价格模拟：在美国，Dato-DXd需降价超过62.43%（至21.75美元/mg）才能使ICER降至150,000美元/QALY的WTP阈值以下；在中国，需降价超过28.83%（至6.64美元/mg）才能使ICER降至27,906美元/QALY的WTP阈值以下。（4）情景分析：大多数情景分析中模型结果保持一致。然而，当根据中位治疗持续时间限制治疗周期时，Dato-DXd在美国和中国均显示成本效果，ICER分别为108,468.19美元/QALY和?52,521.71美元/QALY，在中国成为优势选项。由于中位治疗持续时间既不反映平均治疗持续时间也不反映最大治疗持续时间，这些发现应谨慎解读。Dato-DXd治疗持续时间的假设性模拟表明，在美国限制为16个周期、在中国限制为48个周期可将ICER降至相应的WTP阈值。当模拟4 mg/kg剂量时，中国ICER降至17,858.06美元/QALY，提示该假设下具有潜在经济优势，但美国相应的ICER仍高于其WTP阈值。（5）亚组分析：所有亚组的成本效果结果与基础病例分析一致，但这仅为探索性分析，因为PH假设未持续满足。
讨论部分总结：与另一种TROP2 ADC sacituzumab govitecan相比——后者在III期试验中已证明作为转移性TNBC一线单药治疗可显著改善PFS，且最近已获美国FDA批准用于该适应证——Dato-DXd目前是唯一显示出显著OS获益的TROP2 ADC。此外，Dato-DXd给药频率更低（每3周一次而非每3周两次），且严重血液学毒性发生率更低。然而，模型结果表明高成本限制了Dato-DXd的经济可行性。敏感性分析显示，除PFS效用值外，Dato-DXd成本是影响成本效果的最关键因素，这与另一项在美国比较Dato-DXd与多西他赛治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的成本效果分析结果一致。基于定价模拟，Dato-DXd在美国需降价62.43%才能实现成本效果，在中国需降价28.83%。美国药品价格长期居高不下，2022年美国平均价格是其他经济合作与发展组织（OECD）国家的2.78倍，品牌原研药达4.22倍。相比之下，欧洲采用国家医疗保险体系作为唯一或主导购买方，依靠卫生技术评估（HTA）严格控制价格。美国直到最近才采取行动，2022年《通胀削减法案》授权CMS进行价格谈判，前两轮谈判分别将Medicare净价格削减了22%和44%，此外还提出了最惠国定价模式拟于2025年实施。然而，HTA在美国定价决策中尚非强制性，使得Dato-DXd降价62.43%极具挑战性。在中国，价格谈判已成为管理国家医保药品目录（NMIDL）的关键机制，成功纳入NMIDL的药品降价幅度为24%至72%，HTA作为重要参考。鉴于Dato-DXd作为TNBC一线治疗不可替代的临床价值，本研究为政府机构制定报销价格和制药公司制定定价策略提供了重要证据。在肺癌剂量递增研究中，Dato-DXd常规剂量确定为6 mg/kg，但尚未在乳腺癌患者中进行替代剂量的临床评估。在TROPION-Breast02试验中，27%接受Dato-DXd的患者需要减量，24%出现治疗中断，4 mg/kg为推荐首次减量水平。虽然该剂量的临床疗效尚未验证，但真实世界证据提示降低ADC剂量可能不会实质性影响晚期乳腺癌的结局。减剂量模拟提示Dato-DXd在情景分析中具有潜在成本效果。此外，治疗持续时间是影响总药物暴露的关键因素，限制治疗周期是优化ADC给药并可能减轻长期给药慢性毒性的策略。在美国设定16个周期、中国设定48个周期的上限可使Dato-DXd在既定WTP阈值下具有成本效果。这些假设性经济学模拟提示，若未来临床验证确认减剂量或固定疗程治疗可维持疗效和安全性，成本效果可能改善，但这些策略仍属假设，临床实施前需前瞻性临床评估。亚组分析显示所有亚组的成本效果一致，但鉴于这是探索性分析且PFS曲线的PH假设未满足，这些发现应谨慎解读，不应作为确定性治疗选择建议的依据。本研究存在若干局限性：首先，生存曲线外推引入了结构不确定性，可能使结果产生偏倚；其次，效用值来源于现有文献，可能与实际临床数据不同；第三，研究仅考虑≥3级AE的负效用值和管理成本，并假设所有AE发生在初始治疗周期，可能无法完全捕捉累积或延迟性治疗相关毒性；第四，关于后续治疗方案的假设可能不完全反映真实世界实践；最后，概率敏感性分析未纳入生存模型参数的不确定性，可能低估总体不确定性。
研究结论翻译：在美国和中国，Dato-DXd与化疗相比作为不适合免疫治疗的晚期TNBC患者的一线治疗均不被认为具有成本效果。降低其价格将改善经济可行性，从而使更多患者受益于其临床效果。此外，假设性经济学模拟提示，若未来临床研究确认维持疗效和安全性，通过剂量优化或固定疗程策略可能改善成本效果。这些仍属研究性且尚不能作为临床策略实施。
