《Frontiers in Immunology》：Pathways to progress: navigating the evolving field of PIDs and associated conditions — proceedings from the IPOPI Global Multi-Stakeholders’ Summit (July 2025)
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摘要 引言：2025年7月，国际原发性免疫缺陷病患者组织（IPOPI）连续第四次举办全球多方利益相关者峰会，汇聚原发性免疫缺陷病（PIDs）及相关领域的关键利益相关者与专家，探讨当前改善患者诊疗的挑战与机遇。方法：本届峰会聚焦至2035年的当前及预期趋势，包括
摘要 引言：2025年7月，国际原发性免疫缺陷病患者组织（IPOPI）连续第四次举办全球多方利益相关者峰会，汇聚原发性免疫缺陷病（PIDs）及相关领域的关键利益相关者与专家，探讨当前改善患者诊疗的挑战与机遇。方法：本届峰会聚焦至2035年的当前及预期趋势，包括人工智能与量子计算、原发性与继发性免疫缺陷病之间的差距，以及预防医学在患者生活质量中的作用。结果：来自全球各地的利益相关者齐聚一堂，审视当前知识空白、需求及未来十年改善免疫缺陷病患者诊疗的途径。讨论：提出了关于数字技术如何促进创新疗法公平可及的建议。概述了多学科团队协同改善免疫缺陷病患者诊疗的机制，包括创新性筛查与诊疗方案如何降低此类患者多器官受累及并发症风险。未来十年内，数字工具结合强化的多方利益相关者协作最有可能促进标准化数据收集、包容性研究及个性化治疗，从而以高质量延长免疫缺陷病患者的生命。
研究背景方面，原发性免疫缺陷病（PIDs，亦称先天性免疫错误，IEIs）是一组主要影响免疫系统的罕见异质性疾病，可累及多器官，临床表现包括过敏表型、自身免疫、自身炎症及恶性肿瘤风险增加。尽管临床免疫学取得进展，PIDs患者在诊断、治疗可及性及长期管理方面仍面临显著挑战。与此同时，继发性免疫缺陷病（SIDs）由基础疾病（如B细胞淋巴增殖性疾病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤）、免疫抑制剂及生物制剂使用、移植、蛋白丢失、HIV感染及营养不良等因素获得，其与PIDs在症状学、诊断工具、治疗手段及专科医护需求方面存在广泛重叠，但两者常被割裂管理，导致诊断延迟与治疗不足。此外，PIDs患者面临沉重的心理负担及神经发育障碍（NDDs）共病风险，而微生物群与免疫系统相互作用的机制尚未充分阐明，衰老与免疫衰老对PIDs患者的影响亦缺乏系统研究。上述问题构成了开展本项多利益相关者峰会的核心动因，旨在为至2035年改善PIDs及相关疾病患者诊疗提出优先事项与建议。
研究人员召开了IPOPI第四届全球多方利益相关者峰会，围绕三大主题展开研讨：其一，人工智能（AI）、量子计算（QC）与数字健康技术能否在2035年前实现免疫缺陷病创新疗法的全球公平可及；其二，如何弥合原发性与继发性免疫缺陷病之间的差距；其三，预防医学在PIDs及相关疾病中的应用前景。会议形成了一系列需求、机遇与建议，涵盖高质量数据收集、伦理框架构建、多学科团队（MDTs）建设、免疫球蛋白替代治疗（IgRT）供应保障、微生物群干预、心理健康筛查及衰老相关并发症防控等方面。研究结论强调，至2035年实现上述改进需在全球范围内落实两项核心原则：强化多方利益相关者协作，并将患者置于发展进程的中心。
关键技术方法方面，本研究为会议纪要类文献，主要采用多利益相关者共识研讨方法，汇聚全球PIDs领域专家、患者组织代表、临床医生及产业界人士，围绕AI/机器学习（ML）/深度学习（DL）/大语言模型（LLM）与量子计算在罕见病诊疗中的应用、PIDs与SIDs的鉴别诊断与协同管理、以及预防医学（含微生物群、神经免疫学、衰老与免疫衰老）三个专题进行系统性研讨。文中引用的具体研究数据来源于已发表文献及会议报告，未涉及原始样本队列采集。
研究结果方面，第一部分“AI、量子计算与数字健康——能否在2035年前实现免疫缺陷病创新疗法的全球公平可及？”指出，AI、ML、DL、LLM与QC的融合正在重塑生物医学创新格局。对于PIDs/IEIs等罕见免疫疾病，数据稀缺、诊断异质性及专科医生可及性有限是持续存在的挑战，这些技术提供了互补且可能具有变革性的能力。QC通过叠加、纠缠与量子干涉提升诊断精度与概率计算能力，量子即服务模式允许在分子模拟、蛋白质折叠、基因组与表观遗传改变及药物-靶点相互作用预测等领域进行早期实验。AI方法在PIDs诊疗中涵盖早期诊断、表型提取、人群筛查与临床决策支持。然而，AI系统的可靠性与适用性根本取决于底层数据的质量与结构，罕见病数据集常存在异质性、小样本量及文献知识偏倚。知识驱动与数据驱动方法的混合模型（结合本体、LLM与多模态嵌入）可能代表罕见病表征的下一个重大转变。尽管取得上述进展，认识论、伦理、监管与法律挑战依然存在，AI系统作为强大的相关性机器难以区分因果与虚假关联，需通过随机试验、透明验证与监管监督确保负责任部署。实现公平可及不仅需要技术能力，更需要可扩展的实施策略、可互操作的数据基础设施、国际监管协调及对临床医生、患者与政策制定者的AI/数字素养与伦理素养投资。
第二部分“弥合原发性与继发性免疫缺陷病之间的差距——从共同基础到更优患者诊疗”指出，PIDs与SIDs不应被视为孤岛，二者共享症状学、诊断工具、治疗手段、潜在并发症、专科医护及倡导需求。SIDs常见病因包括B细胞淋巴增殖性疾病（B-CLPD）及其他血液恶性肿瘤（如CLL、MM）、免疫抑制剂与生物制剂及化疗使用、实体器官移植或造血干细胞移植（HSCT）、蛋白丢失、HIV感染及营养不良等。CLL或MM等疾病中感染相关死亡占25%–45%，SIDs影响超过85%的患者。尽管已知此知识，SID诊断常被延迟，与PIDs中所见的漫长诊断周期相似。PIDs与癌症之间存在交互作用，PIDs与癌症风险增加高达5倍相关，一项研究显示62%的儿童淋巴增殖性疾病患者被诊断为PID。近期遗传筛查研究在B-CLPD患者中识别出PID变异，提示这些患者的SIDs可能是未被诊断的潜在PID的结果。为区分两者并优化治疗，需获取个体与家族病史、评估免疫学参数并在诊断B-CLPD等疾病时进行遗传学研究。多学科团队（MDTs）中纳入免疫学家至关重要，感染预防与管理策略常依赖PIDs专业知识，免疫学与遗传学检测可弥合当前证据缺口。免疫球蛋白（Igs）在SIDs预防策略中与PIDs患者所用策略重叠，包括抗微生物预防、IgRT与疫苗接种。文献指出预防性IgRT与血液恶性肿瘤患者临床记录感染风险降低28%相关。欧洲药品管理局当前关于SIDs患者IgRT的建议依据严重或反复感染史、抗微生物治疗无效和/或对肺炎球菌多糖及多肽抗原疫苗的特定抗体应答失败，或血清IgG水平<4 g/L。在接受抗BCMA双特异性抗体且IgG水平低的MM患者中，IgRT与严重感染显著减少相关，支持其作为一级预防策略的作用。目前估计全球免疫球蛋白供应中三分之一用于治疗免疫缺陷病，其余用于神经病学与血液学其他适应症或超说明书使用。随着重症肌无力与慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病等疾病替代治疗的发展，预计这些患者中IgRT使用减少，可能使PIDs与SIDs患者至2035年IgG使用占比增至40%。同时，创新HSCT方案（包括单倍体相合供者）与基因治疗的出现可能减少需要IgRT的PIDs患者数量。然而，随着PIDs与SIDs诊断率上升及创新免疫治疗恶性肿瘤应用增加，需要IgRT的患者数量将增长，预计未来十年需求年增长5%–6%，需通过增加血浆采集与产量及具有韧性的区域模式确保全球供应。
第三部分“2035年预防医学——如何应用于PIDs及相关疾病？”指出，PIDs及相关疾病领域本质上复杂且异质，“一刀切不适用于PIDs”。微生物群方面，系统性IgG除肠道渗漏情况外很少到达黏膜部位，黏膜保护依赖局部产生的抗体，尤其是分泌型IgA（sIgA），其调节微生物群并向免疫系统呈递抗原。选择性IgA缺陷（sIgAD）是最常见的PID，但被认为诊断不足。Fadlallah等人的研究显示，sIgAD患者的细菌多样性与健康个体相当，主要差异在于健康个体中与分泌型IgA结合的某些菌属丰度。sIgAD患者对其自身肠道微生物群具有私有系统性IgG应答，与较少炎症相关，可能有助于为IgG缺陷的PID患者使用此类IgG而非健康供者IgG进行IgRT。基于微生物组的干预在IEI中仍处于研究阶段，可能需要根据潜在免疫缺陷进行定制。心理健康方面，PIDs等罕见慢性病给患者、照护者及周围人群带来沉重心理负担，患者报告的症状包括对感染的恐惧、社会隔离及缺乏支持，最终导致焦虑障碍与抑郁。除心理社会维度外，PIDs还与精神障碍及神经精神共病相关。Serra等人的近期研究发现，三分之一导致PIDs的基因与NDDs相关，突出免疫-NDD相互作用主要与DNA修复通路相关。X连锁无丙种球蛋白血症与中枢神经系统感染及神经心理恶化相关，包括年轻成人痴呆，尽管接受IgRT且常无已知原因。神经科学与免疫学（“神经免疫学”）合作对PIDs患者神经认知共病的诊疗与预防至关重要。衰老方面，年龄相关免疫功能障碍（免疫衰老）常与低度慢性炎症（“炎症衰老”）相关，衰老个体经历更多感染及更高心血管与神经系统疾病、恶性肿瘤及自身免疫病患病率。一项CVID成人回顾性分析发现，65岁以上患者自身免疫发生率更高，肿瘤是该年龄组最常见并发症。PIDs患者同样发展为多病共存（如糖尿病、高血压、痴呆），需相关领域专家监测以保持生活质量。研究显示年龄相关多病共存起病在社会经济剥夺地区更早，同时精神健康障碍与身体疾病数量增加。需通过纵向研究使用适当衰老指标评估癌症与疾病风险，并指导预防方法与创新疗法开发。
总结讨论部分，第四次IPOPI全球多方利益相关者峰会确定了至2035年改善PIDs及相关疾病患者诊疗的关键优先事项与机遇。近期技术与临床发展为代表PIDs及相关疾病领域下一个十年提供了机遇。免疫缺陷病患者创新疗法的全球公平可及正日益可实现。量子通信网络与AI衍生的风险分层及筛查工具可覆盖仍未被充分诊断的患者群体，并有望减少诊断延迟与治疗不平等，前提是其局限性与基础设施需求得到解决并纳入伦理框架。对数字素养的投资、高质量无偏倚数据的收集及包容性临床研究对高效公平实现这些技术至关重要。PIDs与SIDs共享症状学、诊断工具、治疗手段及专科医生等共同基础，不应孤立管理。两类患者均可受益于从反应性转向主动性的简化诊断方法与筛查，包括免疫状态评估以及心理健康与微生物群状态评估。药物发现即使在免疫缺陷病平行领域也可通过增加IgRT全球供应及优化个性化治疗直接或间接惠及患者。标准化检测与筛查的数据收集将增加数据集规模与质量，增强数据注册并帮助AI系统区分因果与虚假关联。MDTs对此数据的整理可帮助区分趋势并形成稳健的患者治疗及共病预防与管理指南，从而减少健康相关负担与成本并改善临终关怀。PIDs与SIDs对患者的心理影响仍 largely 被忽视，导致PIDs的基因与NDDs之间的强关联值得制定指南并促进神经科学与免疫学领域的更紧密合作。理解免疫系统的多个方面，如肠道微生物群在免疫调节中的影响，为个性化治疗与补充提供了选择，是管理PIDs等终身疾病的有前景途径。因此，预防医学为改善PIDs与SIDs患者生活质量及限制多器官并发症提供了重大机遇。至2035年实现上述改进，需在全球范围内落实两项核心原则：强化多方利益相关者协作，并将患者置于发展进程的中心。提高HCPs对免疫缺陷病及专科间相互联系的教育与认识对于制定整体、个性化诊疗策略以改善患者生活质量与寿命至关重要。同时，患者体验可提高所有利益相关者（包括普通人群）的认识，同时为数据库、研究及建议的开发贡献第一手知识，惠及整个社区。
