植物蛋白摄入模式与中老年人群肌少性肥胖发病风险：三个国家队列中蛋白质来源贡献及双向关联研究

《Frontiers in Nutrition》：Dietary protein intake patterns, biological ageing, and risk of incident sarcopenic obesity in middle-aged and older adults: protein-source contributions and bidirectional associations in three national cohorts

　　

背景：膳食蛋白质被推荐用于预防肌少症（sarcopenia），然而多数证据关注蛋白质总量而非蛋白质来源，且关于肌少性肥胖（sarcopenic obesity, SO）的队列数据仍然匮乏。方法：研究人员分析了三个国家队列的数据：CHARLS（n = 6,395；2011–2015）、ELSA（n = 4,880；2012–2018）和HRS（n = 3,900；2010–2018）。SO依据EWGSOP2框架定义为低握力加上低四肢 lean 质量并伴中心性肥胖，与ESPEN/EASO关于肌少性肥胖的定义一致。采用多变量Cox模型对多重插补后的协变量数据拟合，估计总蛋白、植物蛋白、动物蛋白和乳制品蛋白每增加1个标准差（SD）发生SO的风险比（hazard ratios, HRs）。研究人员检验了蛋白质×肥胖交互作用、等热量替代、基于PhenoAge的生物学衰老中介效应以及双向关联。结果：在基线无SO的参与者中，CHARLS、ELSA和HRS分别有633/6,275（10.1%）、344/4,822（7.1%）和269/3,836（7.0%）发生SO。在完全调整模型中，总蛋白与SO呈负相关：CHARLS [HR 0.91（95% CI 0.84–0.98）]和ELSA [0.79（0.71–0.88）]，但HRS [0.92（0.82–1.04）；合并0.87（0.80–0.96）]无统计学意义。该关联主要归因于植物蛋白[CHARLS 0.90（0.83–0.97），ELSA 0.82（0.73–0.91），HRS 0.84（0.74–0.95）；合并0.86（0.81–0.92），I² = 3%]，而动物蛋白未显示独立关联。植物蛋白的负相关仅限于中心性肥胖参与者[分层HR 0.79–0.84 vs. 0.90–1.06；合并交互HR 0.75（0.65–0.86）]。以植物蛋白等热量替代动物蛋白与较低的SO风险相关[每5%能量的合并HR 0.66（0.54–0.81）]。植物蛋白密度每增加1个SD与PhenoAge加速减缓0.81–0.88年相关（所有p < 0.001），而PhenoAge加速与SO独立相关（每SD的HR 1.15–1.24），点估计显示12–16%的关联被中介，但95%置信区间较宽。基线SO预测后续蛋白质摄入下降（?2.9至?4.2 g/d，所有p < 0.001）。结论：在三个国家队列中，植物来源蛋白质密度而非总蛋白或动物蛋白，与 incident SO显示出最一致的负相关，尤其是在中心性肥胖参与者中；该关联中一个适度但估计不精确的比例可能反映较慢的生物学衰老，且不能排除整体膳食模式和生活方式所致的残余混杂。反向因果可能部分存在，因为基线SO预测了后续蛋白质摄入下降。

**研究背景**

肌少症（sarcopenia）是一种与年龄相关的进行性骨骼肌疾病，以低肌力和低肌肉量為特征。当肌少症与脂肪堆积增多共存时，即构成肌少性肥胖（sarcopenic obesity, SO），现已被ESPEN/EASO共识定义认可为一种独立疾病实体，其心血管代谢风险负担超过单纯肌少症或单纯肥胖。在亚太地区，老年人（本文指50岁及以上成年人，即ELSA和HRS的设计年龄范围）中SO的患病率根据所采用定义的不同估计高达20%，而中国、欧洲和美国的人口正在快速老龄化。在中国，肌少症影响相当比例的社区居住老年人。SO患者的死亡率持续高于单纯肌少症或单纯肥胖者，且心血管疾病风险升高。肌肉合成敏感性降低与功能失调的肥大脂肪组织共存，使SO在机制上区别于其组成疾病，以炎症介导的代谢失调和肌肉蛋白质周转受损为特征。

膳食蛋白质摄入是肌少症营养预防的核心。一项观察性研究的系统综述和荟萃分析报告，肌少症老年人蛋白质摄入量显著低于无肌少症同龄人，且近期一项前瞻性人群队列研究发现较高的总蛋白摄入与更有利的体成分及较低的肌少症和SO几率相关。蛋白质数量也可能对健康整体衰老重要：在护士健康研究中，中年期较高的蛋白质摄入，尤其是植物蛋白，与进入老年期后健康衰老的几率更高相关。然而，蛋白质对肌肉健康的影响可能不仅取决于总量，还取决于蛋白质来源和类型。一项纳入30项随机对照试验的荟萃分析表明，在老年人中，植物蛋白总体上对肌肉量的反应与动物蛋白相当，但非大豆植物蛋白的合成代谢作用低于动物蛋白，当前指南强调蛋白质充足性和分布而非仅关注来源。在鹿特丹研究中，较高的总蛋白摄入（主要由动物来源驱动）可预防肌少症，同时预测更大的脂肪量积累和更高的SO风险，这种双重性是仅关注数量的指南无法解决的。蛋白质来源对SO（一种以脂肪堆积而非单纯肌肉量为主要靶点的表型）是否重要仍未完全明确：横断面证据将蛋白质来源充足性与体成分和SO风险联系起来，近期一项为期9年的社区队列研究发现较低的动物/植物蛋白比值与较低的肌少症风险相关，但针对 incident SO的前瞻性多队列证据仍然缺乏。

四个额外的证据缺口促使本研究开展。第一，肥胖本身可能修饰膳食蛋白质-SO关联：肥胖损害对蛋白质摄入的合成代谢反应，因此较高蛋白质密度的获益可能在肥胖成年人中被减弱或放大。第二，替代视角——用一种蛋白质来源的能量替代另一种——直接回答了膳食选择的临床问题，但很少应用于SO。在SO setting之外进行的替代研究也未有定论：在Hordaland健康研究中，中年期等热量蛋白质替代与老年期肌肉量或肌力无一致关联。第三，该关联可能是双向的：CHARLS的纵向证据表明肌少症状态之间存在动态转换，而SO相关的衰弱、衰老性厌食或功能下降本身可能促使蛋白质摄入下降，使常规分析产生偏倚，并构成其自身的合法因果通路。第四，该通路可能通过生物学衰老速度起作用：植物蛋白丰富的膳食与较低的炎症衰老和代谢应激共存，而PhenoAge——一种通过Gompertz死亡模型将九种临床生物标志物与实足年龄相结合的血液基础指标——可预测超越实足年龄的发病率和死亡率，然而其在蛋白质-SO关联中的作用尚未被检验。

因此，研究人员在三个中老年国家队列（CHARLS、ELSA和HRS）中检验了以下内容：（i）总蛋白摄入与 incident SO的关联；（ii）植物、动物和乳制品蛋白质来源的独立贡献；（iii）中心性肥胖的效应修饰；（iv）蛋白质来源的等热量替代；（v）PhenoAge加速生物学衰老的中介作用；以及（vi）基线SO与后续蛋白质摄入变化的反向关联。

**关键技术方法**

研究纳入三个国家队列：CHARLS（中国45岁及以上居民全国代表性纵向调查，2011年基线链接2015年随访，最终分析n = 6,395）、ELSA（英国50岁及以上成年人小组调查，2012–2018年，n = 4,880）和HRS（美国50岁及以上成年人纵向小组，2010–2018年，n = 3,900）。膳食摄入分别采用经过验证的半定量食物频率问卷评估。SO依据EWGSOP2框架操作化，定义为低握力（男性<27 kg，女性<16 kg）、低肌肉量（四肢 lean 质量/身高²：男性<7.0 kg/m²，女性<5.5 kg/m²，由经验证的分性别人体测量方程预测）加上中心性肥胖（CHARLS：男性腰围≥90 cm、女性≥85 cm；ELSA和HRS：男性≥102 cm、女性≥88 cm）。生物学衰老采用PhenoAge评估，该指标结合九种临床生物标志物与实足年龄。统计分析采用多变量Cox比例风险模型估计HR，缺失协变量数据通过链式方程多重插补完成，并进行了等热量替代模型、中介分析（差值法）和双向关联分析。

**研究结果**

**基线特征**：分析样本包括CHARLS 6,395人、ELSA 4,880人和HRS 3,900人。平均年龄分别为60.6、65.3和67.2岁，女性分别占51.4%、56.1%和57.6%。中心性肥胖患病率分别为36.1%、52.8%和63.2%。总蛋白摄入量CHARLS为58.7 g/d（14.2%能量；57%来源于植物，9%来源于乳制品），ELSA为76.3 g/d（17.0%能量；33%植物来源，14%乳制品），HRS为74.4 g/d（18.1%能量；34%植物来源，15%乳制品）。平均随访3.9、5.8和7.7年期间，CHARLS、ELSA和HRS分别有633/6,275（10.1%）、344/4,822（7.1%）和269/3,836（7.0%）基线无SO的参与者发生 incident SO。基线有中心性肥胖者的累积发病率（15.3%、9.7%、9.5%）高于无中心性肥胖者（7.3%、4.3%、2.9%）。

**总蛋白摄入与 incident SO**：较高的总蛋白摄入与CHARLS和ELSA中较低的 incident SO风险相关，HRS中呈方向性一致。在完全调整的Model 3中，每增加1个SD的HR分别为CHARLS 0.91（95% CI 0.84–0.98）、ELSA 0.79（0.71–0.88）、HRS 0.92（0.82–1.04）；合并随机效应HR为0.87（0.80–0.96），异质性显著（I² = 63%）。各调整模型间估计值基本不变，提示衰减并非由混杂驱动。

**蛋白质来源分解**：在相互调整的来源分解模型中，负相关归因于植物蛋白[CHARLS 0.90（0.83–0.97）；ELSA 0.82（0.73–0.91）；HRS 0.84（0.74–0.95）；合并0.86（0.81–0.92），I² = 3%]，而动物蛋白在任何队列中均无独立关联（分别为0.99、0.95和1.02）。乳制品蛋白在CHARLS中与SO呈负相关[0.91（0.84–0.98）]，在ELSA中呈边缘负相关[0.89（0.80–1.00）]，在HRS中无关联[1.02（0.91–1.15）]；乳制品蛋白合并HR为0.93（0.87–1.00）。

**中心性肥胖的效应修饰**：植物蛋白的保护性关联仅限于中心性肥胖参与者。植物蛋白×肥胖交互项在CHARLS [HR 0.75（0.63–0.89），p < 0.001]和HRS [0.63（0.47–0.86），p = 0.003]中具有统计学意义，而在无肥胖成年人中关联为零（0.97、0.90和1.06）。对于总蛋白，与中心性肥胖的交互作用在CHARLS [0.73（0.62–0.86），p < 0.001]和HRS [0.63（0.48–0.84），p = 0.001]中显著，但在ELSA [0.91（0.69–1.18），p = 0.47]中不显著。

**等热量替代模型**：在替代模型中，用植物蛋白替代5%能量的动物蛋白与所有三个队列中较低的SO风险相关：CHARLS HR 0.77（95% CI 0.64–0.93）、ELSA 0.58（0.43–0.78）、HRS 0.59（0.45–0.79）[合并0.66（0.54–0.81），I² = 47%]。用植物蛋白替代乳制品蛋白总体上与SO风险无关[合并0.83（0.53–1.30），I² = 77%]，尽管各队列估计值范围为CHARLS 1.24（0.89–1.71）至ELSA 0.76（0.50–1.16）和HRS 0.59（0.41–0.87）；用乳制品蛋白替代动物蛋白在CHARLS中呈负相关[0.62（0.45–0.87）]，但在ELSA [0.76（0.53–1.08）]或HRS [1.00（0.72–1.37）]中无关联。鉴于植物替代动物对比存在中度异质性（I² = 47%），替代信号应被视为提示性。

**加速生物学衰老的中介作用**：植物蛋白密度每增加1个SD与较慢的PhenoAge加速相关（a路径：CHARLS ?0.81年，ELSA ?0.88年，HRS ?0.84年；所有p < 0.001）。PhenoAge加速在完全调整模型中与 incident SO独立相关[每SD的HR：CHARLS 1.15（95% CI 1.06–1.25）、ELSA 1.22（1.09–1.36）、HRS 1.24（1.09–1.41）；所有p ≤ 0.001]。在差值法分解中，加速生物学衰老中介的植物蛋白关联比例为CHARLS 14.5%（95% CI 0–87）、ELSA 12.2%（0–68）、HRS 16.2%（0–93）（delta法）；点估计适度且在各设置中方向一致，但置信区间较宽，与可忽略的中介比例相容。在这些中介模型中（除所有协变量外还调整了中心性肥胖），植物蛋白密度对SO的总效应在CHARLS中HR为0.83、ELSA为0.71、HRS为0.76，考虑PhenoAge加速后的直接效应分别为0.85、0.74和0.79；总效应低于主要植物蛋白估计值（0.90、0.82和0.84），因为中介模型对中心性肥胖进行了条件化。该差值法估计假设无未测量的中介-结局混杂，应视为探索性。

**双向分析**：基线SO独立预测所有三个队列中后续总蛋白摄入下降：CHARLS ?3.63 g/d（95% CI ?4.55至?2.72）、ELSA ?2.94 g/d（?4.26至?1.62）、HRS ?4.19 g/d（?5.46至?2.92）（所有p < 0.001），经完全调整后。因此，蛋白质-SO关联是双向的：较低的蛋白质密度先于SO发生，而基线SO先于后续更陡峭的蛋白质摄入下降。

**讨论与结论**

在来自中国、英国和美国的三个国家队列中，总蛋白摄入与 incident SO呈负相关，主要由植物蛋白部分驱动，两个队列中乳制品蛋白可能有额外贡献。动物蛋白未显示独立关联，用植物蛋白替代动物蛋白与较低的SO风险相关。负相关仅限于中心性肥胖成年人，支持蛋白质来源×肥胖交互作用而非统一的保护效应。较高的植物蛋白密度还与较慢的PhenoAge生物学衰老相关，后者本身预测SO并一致地中介了12–16%的关联。最后，基线SO预测后续蛋白质摄入下降，揭示了具有因果推断和临床护理意义的双向动态。

植物蛋白密度在各队列中显示出比总蛋白更一致的负相关，尽管点估计差异不大；来源特异性分析仍捕捉了总蛋白测量所掩盖的食物组间模式，这一区别与实验证据一致。30项RCT的植物vs动物荟萃分析发现老年人中植物和动物蛋白的肌肉量反应总体无差异，前瞻性数据同样表明蛋白质来源而非总量可区分SO状态。在鹿特丹队列中，动物蛋白驱动了两种信号，既预防肌少症又预测脂肪量增加，这与研究人员的分解所揭示的动物和植物蛋白之间的分歧相镜像。在机制上，植物蛋白丰富的膳食模式与较低的炎症衰老、更好的血糖控制和有利的血液学特征共分离，这些成分进入PhenoAge算法；一致地，一项大型前瞻性研究将膳食蛋白质摄入（部分通过炎症通路起作用）与较低的肌少症发病率联系起来。研究人员的 medi 估计在数量上与该机制一致：每SD植物蛋白密度预测约0.8年较慢的生物学衰老，加速衰老每SD携带高15–24%的SO风险，一致地解释12–16%的关联，该幅度与新兴证据一致，即加速生物学衰老在整个生命周期中追踪较差的功能能力，并与SO中涉及的炎症-脂肪机制一致。植物蛋白密度也是更广泛膳食模式的标志，且可能是更健康参与者特征的标志，因此中介成分不应被解读为植物蛋白对生物学衰老速度的特异性效应。缺乏独立动物蛋白关联并不意味着有害：动物蛋白仍是有效的亮氨酸刺激物，富含亮氨酸的干预改善肌少症成年人的肌肉结局。其与SO的零关联最可能反映在动物蛋白与能量密集、致肥胖膳食模式相追踪的设置中脂肪堆积所致的混杂。

中心性肥胖参与者中更强的负相关是最具临床意义的观察。肥胖损害餐后肌肉蛋白质合成和对补充的合成代谢反应， creating 合成代谢抵抗，其中蛋白质来源可能变得决定性，与代谢不健康肥胖表型中记录的加速衰弱进展一致。与此一致，SO干预文献强调营养策略必须同时对抗肌肉丢失和脂肪堆积。从公共卫生角度看，将5%的膳食能量从动物蛋白转向植物蛋白可通过有意但可行的膳食替代实现，若具因果性，将主要针对SO发病率最高的人群：肥胖老年人。鉴于SO还赋予超越任一组成疾病的超额死亡率，减少脂肪同时保留肌肉的策略（如充足蛋白质结合抗阻训练）对该群体尤为重要。

双向发现扩展了CHARLS的纵向转换证据，其中超过五分之一的可能肌少症参与者在波次间恢复至非肌少症状态，及时的营养支持可能放大这种可逆性。这一动态有两个含义。第一，它告诫不要对蛋白质-SO关联进行天真的因果解释，因为通过SO相关食欲和功能下降的反向因果可使估计偏向零或远离零。第二，它将SO确定为营养恶化的标志：SO老年人值得主动监测蛋白质摄入，因为蛋白质下降是该病症的早期下游后果。结构化营养评估，如SO干预框架中所试验的，因此应整合到SO管理路径中。

队列间差异值得关注。负相关在CHARLS中估计最精确，其中植物蛋白占摄入的57%，而在ELSA和HRS中，动物性食物提供超过一半的膳食蛋白质，植物蛋白密度变化范围较窄但仍与SO呈负相关。乳制品蛋白在CHARLS和ELSA中显示负相关而在HRS中缺失；鉴于合并估计[0.93（0.87–1.00）]和ELSA置信区间均临近零且绝对乳制品摄入在各设置间差异很大（乳制品提供总蛋白摄入的9–15%），这种队列依赖性信号应谨慎解读，尽管乳制品来源蛋白质在摄入充足时改善肌肉结局的试验证据与较高摄入时的获益相容。这些梯度强化了以下解释：蛋白质-SO关联由整体膳食模式而非任何单一食物组驱动，呼应蛋白质来源与死亡率的替代分析以及将健康膳食模式与50岁以上成年人较低肌少症风险联系起来的荟萃分析证据。

两项进一步考虑限定来源特异性信号。第一，植物蛋白丰富的膳食富含膳食纤维，植物替代动物的等热量替代同时提高纤维摄入；改善的血糖控制、饱腹感和较低的炎症张力伴随这一交换可能促成观察到的较低SO风险，而研究设计无法将蛋白质来源本身与这些伴随成分分开。第二，植物蛋白组成在各队列间差异显著：豆类和 soy 在CHARLS中贡献大部分植物蛋白，而谷物来源植物蛋白在ELSA和HRS中占主导，这些来源在氨基酸谱、亮氨酸含量和消化率方面不同。这种来源内组成差异可能部分解释队列特异性幅度，尽管植物蛋白关联的方向在各设置中一致。

在临床上，研究结果表明对于中心性肥胖老年人（SO风险最高的群体），膳食咨询应在总量之外优先考虑蛋白质来源质量， favoring 植物蛋白丰富的模式如豆类、大豆、坚果和全谷物。因为肥胖损害合成代谢反应，将较高植物蛋白密度与抗阻运动（多组分SO干预的骨干）结合是合理策略。PhenoAge中介成分进一步提示血液基础生物学衰老指标可作为SO膳食干预试验的中间标志物。观察到的SO发病后蛋白质摄入下降进一步表明营养随访应在诊断时开始而非等待进一步恶化。

本研究存在局限性。第一，膳食摄入为自报且仅在基线测量一次，允许测量误差和个体内漂移。第二，ALM由人体测量方程预测而非DXA测量，可能按体型不同对低肌肉量产生差异性错分。第三，不能排除整体膳食模式、社会经济状况和合并症负担所致的残余混杂，差值法中介估计假设无未测量的中介-结局混杂。第四，缩放Schoenfeld残差表明ELSA和HRS中总蛋白效应随时间变化，ELSA中植物蛋白效应和HRS中动物蛋白效应随时间变化，因此这些队列和暴露的HR代表随访期间的平均效应。第五，事件 ascertainment 间隔在各队列间不同（4–8年），可能诱导差异性删失。第六，许多次要检验（交互、替代、中介）未进行多重性调整，应视为假设生成性。第七，腰围在完全调整模型中保留，而中心性肥胖（本身由腰围定义）作为效应修饰因子，使分层估计的解释复杂化；不调整腰围的敏感性分析报告于补充表3。第八，死亡是此年龄段队列中 incident SO的竞争事件，此处报告的病因特异性HR应据此解释。最后，可用于双向分析的基线SO现患病例数量有限（各队列合计约240例），限制了精确度。

结论：在三个国家队列中，较高的植物蛋白膳食密度与 incident 肌少性肥胖显示出最一致的负相关，尤其是在中心性肥胖成年人中，而总蛋白数量和动物蛋白显示较弱或零独立关联。用植物蛋白等热量替代动物蛋白与较低的SO风险相关，其中较慢的PhenoAge生物学衰老可能起适度中介作用，且基线SO预测后续蛋白质下降，反映双向动态。这些发现支持针对肥胖老年人的蛋白质来源特异性膳食指导以预防SO。