《Frontiers in Endocrinology》：Beyond hepatoprotection: a meta-analysis quantifying the cardiovascular benefit of antidiabetic drugs in patients with metabolic dysfunction-associated steatohepatitis
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背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的进展型，与显著升高的心血管风险相关，然而抗糖尿病药物在该人群中的心血管疗效尚未被系统量化。方法：研究人员检索了PubMed、Cochrane CENTRAL、Web of
背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的进展型，与显著升高的心血管风险相关，然而抗糖尿病药物在该人群中的心血管疗效尚未被系统量化。方法：研究人员检索了PubMed、Cochrane CENTRAL、Web of Science和Embase，时间范围为2016年1月至2026年5月，纳入报告接受胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、双重GIP/GLP-1激动剂或钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂治疗的MASLD/MASH或非酒精性脂肪性肝病成人患者主要不良心血管事件（MACE）的研究。采用DerSimonian-Laird随机效应meta分析合并风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。采用I2统计量评估异质性。采用GRADE框架评价证据确定性。方案已前瞻性注册于PROSPERO（CRD420261411507）。结果：共纳入10项研究、13个估计值（超过450,000名参与者）。按对照类型进行的亚组分析中，SGLT-2抑制剂较活性对照降低MACE（HR 0.60，95% CI 0.47–0.76），而GLP-1受体激动剂显示出一致但较温和的降低（安慰剂对照HR 0.84，95% CI 0.68–1.03；活性对照HR 0.91，95% CI 0.82–1.00）。合并所有比较的探索性综合汇总分析得出合并HR为0.83（95% CI 0.76–0.90，P<0.0001，I2=82.0%）。心血管死亡（HR 0.58，95% CI 0.45–0.75，I2=57.8%）和心力衰竭住院（HR 0.73，95% CI 0.56–0.96，I2=81.2%）亦观察到显著降低。全因死亡率降低（HR 0.68，95% CI 0.51–0.91），但异质性极高（I2=96.5%），GRADE证据确定性为低。非致死性心肌梗死降低33%（HR 0.67，95% CI 0.52–0.86），而非致死性卒中的降低无统计学意义（HR 0.93，95% CI 0.70–1.23）。治疗效应在敏感性分析中稳健，包括限制于随机对照试验（HR 0.72，95% CI 0.62–0.85，I2=0.0%）。在考虑潜在发表偏倚的剪补法分析中，点估计值减弱（HR 0.91，95% CI 0.79–1.04），提示观察到的获益应谨慎解读。任何纳入研究均未在报告心血管结局的同时报告低血糖，代表一个关键证据缺口。解释：在MASLD/MASH患者中，GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂与心血管事件降低相关，尽管鉴于观察性证据占主导、显著异质性以及发表偏倚敏感性分析中效应减弱，获益幅度尚不确定。这些发现支持将这些药物整合入MASLD/MASH管理，超越其代谢和肝脏获益，同时强调需要在该人群中开展专门的心血管结局试验。心血管结局同时完全缺乏低血糖报告突显了一个值得未来试验关注的重大证据缺陷。系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/prospero/，标识符CRD420261411507。
引言部分指出，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）既往称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），影响全球约四分之一的成人；代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）既往称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是其进展性炎症形式，可导致纤维化、肝硬化和肝细胞癌。MASLD的临床后果超越肝脏，心血管疾病是该人群发病和死亡的主要原因，主要不良心血管事件（MACE）风险随肝纤维化严重程度增加。MASLD/MASH与肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的频繁共存形成高危表型。过去十年间，最初为2型糖尿病开发的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2is）重塑了心血管代谢诊疗。大型心血管结局试验表明，GLP-1 RAs在2型糖尿病患者中降低MACE约12–14%，而SGLT-2is持续降低心力衰竭住院风险，部分试验中降低心血管死亡。双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1受体激动剂如替尔泊肽已进入临床实践并正在接受心血管结局评估。既往系统综述已确立GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂在一般2型糖尿病人群中的心血管获益，但这些里程碑分析汇总的心血管结局试验大多排除或未表征MASLD/MASH患者。因此，在未选择的糖尿病队列中观察到的心血管保护幅度是否延伸至肝脂肪变性和纤维化患者——一个具有更大炎症负荷、内皮功能障碍和竞争性死亡风险的人群——尚未被系统检验。此外，两类药物均已显示对肝脂肪变性和代谢参数的有利影响，提示其可能在MASLD患者中提供肝脏和心血管联合获益。本综述通过综合MASLD/MASH人群中所有可用证据来填补这一空白。研究设计同时纳入随机对照试验和观察性研究：随机试验提供最高内部效度，而采用活性对照、新使用者设计的观察性研究反映真实世界处方并纳入通常被试验排除的患者群体如晚期纤维化患者。低血糖是另一个临床相关考虑，严重低血糖与2型糖尿病患者不良心血管事件和死亡风险增加相关；GLP-1 RAs和SGLT-2is本身低血糖风险低，但与胰岛素或磺脲类联用时风险增加。因此，研究人员开展了一项系统综述和meta分析，以量化GLP-1受体激动剂、双重GIP/GLP-1激动剂或SGLT-2抑制剂与MASLD/MASH或NAFLD成人MACE之间的关联，次要目的是评估心血管结局是否同时报告低血糖事件。
方法部分：本系统综述和meta分析依照PRISMA指南进行，遵循前瞻性注册于PROSPERO（CRD420261411507）的方案。检索PubMed、Cochrane CENTRAL、Web of Science和Embase，时间从2016年1月1日至2026年5月31日，无语言限制。检索策略结合MASLD/MASH和NAFLD术语与GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂和心血管结局术语。手动检索灰色文献和会议论文集，筛选纳入研究和相关综述文章的参考文献列表。纳入标准为：成人（18岁及以上）经活检、影像学或验证的非侵入性标志物诊断的MASLD/MASH或NAFLD，报告接受GLP-1受体激动剂、双重GIP/GLP-1激动剂或SGLT-2抑制剂治疗与安慰剂或活性对照相比的MACE作为主要或次要终点。随机对照试验和采用倾向评分匹配、逆概率治疗加权或目标试验模拟框架的观察性研究（队列研究、病例对照研究）均符合条件。排除仅纳入无肝病患者的研究、仅评估替代心血管终点的研究以及参与者少于100人的研究。两名研究者独立筛选标题和摘要、审阅全文并提取数据。提取数据包括研究设计、人群特征、诊断标准、药物类别和具体药物、对照类型、MACE定义、随访时长以及调整后风险比及95%置信区间。主要结局为MACE，定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的复合终点（3点MACE），或研究特定复合终点。预设次要结局包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心力衰竭住院和全因死亡率，以及是否报告低血糖作为不良事件。采用RoB 2工具评估随机对照试验偏倚风险，采用ROBINS-I工具评估观察性研究偏倚风险，采用GRADE框架评价各结局证据确定性。采用DerSimonian-Laird随机效应模型合并风险比及95%置信区间，采用I2统计量评估研究间异质性。预设亚组分析按药物类别和对照类型检验治疗效应。预设敏感性分析包括排除会议摘要、限制于具有裁定心血管结局的随机对照试验、限制于使用标准3点MACE定义的研究以及逐一剔除分析。采用漏斗图目视检查、Begg秩相关检验、Egger回归检验和剪补法分析评估发表偏倚。
结果部分：系统检索在四个数据库中共获得1,711条记录。去除324条重复后，1,387条记录进行标题和摘要筛选，其中200篇全文文章评估合格性。10项研究提供13个估计值符合主要MACE分析纳入标准，涵盖超过450,000名参与者。三项研究来源于TriNetX全球研究网络，尽管各研究使用不同纳入标准和观察窗口，部分队列重叠不能确定排除，预设了排除这些研究的敏感性分析。三项为随机对照试验的预设或事后分析（SELECT、EMPA-REG OUTCOME、DECLARE-TIMI 58），七项为使用倾向评分匹配或目标试验模拟框架的观察性队列研究。四项评估GLP-1受体激动剂（包括司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽和替尔泊肽），四项评估SGLT-2抑制剂（恩格列净、达格列净和SGLT-2i类别），一项评估GLP-1 RA联合SGLT-2i治疗，一项比较双重GIP/GLP-1激动剂替尔泊肽与司美格鲁肽。MACE定义各异：七个估计值使用标准3点MACE，三个使用包括血运重建或不稳定心绞痛的更广泛复合终点，一个限制于住院事件。平均随访范围12至57.5个月。偏倚风险评估中，三项基于随机对照试验的研究中两项判定为低偏倚风险，一项因事后分析性质存在一些担忧；七项观察性研究中六项判定为低至中度偏倚风险。漏斗图检查和Begg检验未提示显著发表偏倚（P=0.325），Egger检验显示边缘性不对称（P=0.044），可能归因于纳入随机和观察性研究且对照类型、人群和MACE定义各异。剪补法分析插补3项研究并减弱点估计值（HR 0.91，95% CI 0.79–1.04）。在10项研究（13个估计值）的随机效应meta分析中，GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂与MASLD/MASH或NAFLD患者MACE显著降低17%相关（合并HR 0.83，95% CI 0.76–0.90，P<0.0001）。鉴于纳入比较的临床异质性跨越安慰剂对照试验、活性对照观察性研究和头对头药物比较，该综合估计值应视为探索性汇总而非精确的单一治疗效应。研究间异质性显著（I2=82.0%）。按药物类别和对照类型的亚组分析显示一致获益：GLP-1 RAs与安慰剂或无治疗相比显示非显著16% MACE降低（HR 0.84，95% CI 0.68–1.03，I2=81.9%）；SGLT-2抑制剂与安慰剂相比显示39%降低（HR 0.61，95% CI 0.38–0.98，单一估计值）；SGLT-2抑制剂与活性对照（DPP-4抑制剂、磺脲类、噻唑烷二酮类）相比显示40%降低（HR 0.60，95% CI 0.47–0.76，I2=58.2%）；GLP-1 RAs与活性对照相比显示非显著9%降低（HR 0.91，95% CI 0.82–1.00，I2=71.7%）；GLP-1 RA联合SGLT-2i与单用SGLT-2i相比MACE无显著差异（HR 1.10，95% CI 1.00–1.22）；替尔泊肽与司美格鲁肽相比与显著12% MACE降低相关（HR 0.88，95% CI 0.80–0.97）。若干亚组比较仅含单一估计值，应视为假设生成而非确证性。次要结局方面，心血管死亡在五项研究的七个估计值中报告，治疗与心血管死亡率显著降低42%相关（合并HR 0.58，95% CI 0.45–0.75，P<0.0001，I2=57.8%）。非致死性心肌梗死和非致死性卒中各在两项研究中报告，合并估计显示非致死性心肌梗死显著降低33%（HR 0.67，95% CI 0.52–0.86，I2=0.0%），而非致死性卒中显示非显著7%降低（HR 0.93，95% CI 0.70–1.23，I2=0.0%）。心力衰竭住院在五项研究的五个估计值中报告，合并分析显示显著降低27%（合并HR 0.73，95% CI 0.56–0.96，P=0.0234，I2=81.2%）。全因死亡率在六项研究的七个估计值中报告，治疗与全因死亡显著降低32%相关（合并HR 0.68，95% CI 0.51–0.91，P=0.0093，I2=96.5%），鉴于低GRADE确定性评级应特别谨慎解读。主要MACE结果在所有预设敏感性分析中稳健：排除单一会议摘要得出近乎相同估计值（HR 0.81，95% CI 0.74–0.89）；限制于两项具有裁定结局的随机对照试验显示更大治疗效应（HR 0.72，95% CI 0.62–0.85）且零异质性（I2=0.0%）；限制于使用标准3点MACE定义的研究合并HR为0.78（95% CI 0.65–0.95，I2=86.2%）；使用Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman方法合并HR为0.84（95% CI 0.73–0.96）；排除报告比值比而非风险比的研究产生近乎相同结果（HR 0.84，95% CI 0.72–0.96）；排除三项TriNetX数据库衍生研究产生更大治疗效应（HR 0.78，95% CI 0.68–0.88，I2=73.7%）；每项研究限制于单一主要估计值合并HR为0.84（95% CI 0.75–0.94）；逐一剔除分析显示无单一研究驱动总体结果，合并HR在0.80至0.86之间窄幅波动且所有估计值保持统计学显著。低血糖报告方面，10项纳入研究均未在MASLD/MASH/NAFLD人群中报告心血管结局同时的低血糖事件，构成关键证据缺口。
讨论部分：本系统综述和meta分析纳入10项研究超过450,000名参与者，显示GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂与MASLD/MASH或NAFLD患者主要不良心血管事件有意义的降低相关，合并HR为0.83（95% CI 0.76–0.90）。鉴于纳入比较的临床异质性，该综合估计值应视为探索性汇总而非精确单一治疗效应；按药物类别和对照类型的亚组分析提供最具临床可解释性的估计值，是本综述的主要结果。心血管死亡（HR 0.58）和心力衰竭住院（HR 0.73）亦观察到显著降低。全因死亡率降低应特别谨慎解读，因低GRADE确定性评级反映极高研究间异质性和混合对照类型与研究设计导致的间接性。最显著的阴性发现是任何纳入研究均未在心血管结局数据同时报告低血糖，代表关键证据缺口。显著异质性可能反映对照类型、MASLD/MASH诊断标准、MACE定义、研究设计和随访时长等多重临床和方法学变异来源。由于研究数量少（k=10），meta回归不可行。限制于随机试验增强估计值（HR 0.72，I2=0.0%），排除TriNetX研究降低异质性同时保持治疗效应（HR 0.78，I2=73.7%），逐一剔除分析显示无单一研究驱动结果（合并HR 0.80–0.86），提示异质性反映心血管获益幅度的差异而非方向的差异。MASLD/MASH研究的一个特有问题值得提及：晚期纤维化患者死于肝病和心脏病，标准Cox模型将非心血管死亡视为删失，在存在竞争风险时可能偏倚结果；仅一项纳入研究使用Fine-Gray模型正确处理，其他研究可能高估或低估心血管获益，整个领域需要更好的竞争风险报告。与既往文献比较，研究人员发现的17% MACE降低接近主要心血管结局试验在2型糖尿病人群中报告的结果：Zelniker等报告SGLT-2抑制剂合并HR为0.89，Sattar等发现GLP-1受体激动剂为0.86；本研究的0.83在数值上略强，可能反映肝纤维化患者携带更高炎症负荷，使改善代谢和肝脏参数的药物有更多空间显示获益，但置信区间大量重叠，不能声称这些药物在MASLD/MASH中比糖尿病中更有效。SGLT-2抑制剂与活性对照亚组显示最大效应（HR 0.60），但需谨慎解读：驱动该结果的两项韩国研究将磺脲类作为对照臂之一，磺脲类与不良心血管事件风险增加相关，因此部分表观40%降低可能反映对照的危害而非SGLT-2抑制剂的纯获益；尽管如此，信号在对比DPP-4抑制剂和噻唑烷二酮类时持续存在，支持真实治疗效应。各亚组效应量的解读受每类研究数量少限制，若干情况仅单一估计值可用，这些亚组发现最好视为未来研究的信号而非差异治疗效应的稳健证据。联合治疗问题仍开放：Wu等发现尽管同一队列死亡率和肝脏结局显著改善，在背景SGLT-2抑制剂治疗基础上加用GLP-1受体激动剂无MACE获益（HR 1.10），仅12个月随访心血管获益可能需更长时间显现；替尔泊肽与司美格鲁肽比较（HR 0.88）鉴于短期一年随访、低事件率和会议摘要来源应谨慎解读，SURPASS-CVOT应提供更清晰图景。次要目的是评估低血糖是否调节MASLD/MASH心血管风险，但无研究报告心血管结局同时的低血糖事件， preclude该分析；低血糖与不良心血管事件的关联在糖尿病中已有充分记录，所研究药物类别具有显著不同低血糖风险特征；如果磺脲类是观察性研究中的对照且同时导致低血糖和心血管事件，则低血糖可能是未测量混杂因素或中介因素；晚期肝病患者因糖调节能力受损可能处于更高低血糖风险；然而研究人员发现任何MASLD/MASH心血管研究均无标准化低血糖报告，正在进行的ESSENCE和SYNERGY-NASH试验有机会填补这一空白。本综述优势包括检索四个电子数据库加临床试验注册库和灰色文献来源并前瞻性注册方案、独立双人筛选和提取、使用验证工具评估偏倚风险、广泛预设敏感性分析、纳入随机和真实世界数据提供互补视角；一致性效应方向令人放心，但观察性研究残留混杂 preclude确定性因果推断。重要局限性包括：多数纳入证据来自观察性研究，倾向评分匹配和目标试验模拟减少但不能消除混杂；MASLD/MASH诊断依赖非侵入性标志物而非活检，组织学确诊脂肪性肝炎比例不确定，发现可能更广泛适用于MASLD而非仅活检证实的MASH；MACE定义各异，尽管限制于标准3点MACE的敏感性分析确认主要结果（HR 0.78）；两项研究贡献多个估计值可能适度低估标准误；研究数量少使meta回归不可行；三项研究使用TriNetX网络提出患者重叠可能，部分队列重复不能确定排除，排除这些研究未实质改变估计值（HR 0.78，95% CI 0.68–0.88）；不能排除国家索赔数据库间部分重叠；所有合并估计基于调整后风险比；多数研究来自东亚或西方国家，对不同PNPLA3风险等位基因频率人群的普适性不确定；三项随机分析均为产业资助试验的事后或二次分析，事后分析存在选择性报告固有风险；无法检查低血糖作为心血管治疗效应修饰因素仍是关键证据缺口。临床意义和未来方向方面，ADA、EASL和AASLD当前指南支持GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂用于糖尿病和高心血管代谢/血管风险患者，与MASLD/MASH常见代谢合并症特征一致；本研究数据强化这些推荐并提示获益延伸至无糖尿病但有肝纤维化的患者，SELECT亚组分析显示该组MACE降低26%；对于日常治疗决策，这些发现提供实用框架：在MASLD/MASH且心血管风险升高的患者中，优先选择GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂而非较老降糖药物有证据支持；两类药物间选择可个体化——SGLT-2抑制剂心力衰竭数据更强，GLP-1受体激动剂减重效果更大，头对头比较中两者心脏保护作用相似。该领域需要在活检证实MASLD/MASH且以MACE为主要终点的专门心血管结局试验；低血糖报告应标准化并强制执行；个体参与者数据meta分析可探索纤维化分期、PNPLA3基因型、糖尿病状态和基线心血管风险对治疗效应的修饰；需要更长的联合治疗研究；随着resmetirom等新MASLD/MASH疗法进入实践，跨药物类别的心血管比较有效性研究至关重要。结论部分指出，GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂与MASLD/MASH或NAFLD患者心血管事件临床有意义降低相关，超越其已知肝脏获益；尽管剪补法分析提示未测量发表偏倚可能减弱观察到的获益，多个预设敏感性分析的一致性——包括限制于随机对照试验（HR 0.72，95% CI 0.62–0.85，I2=0.0%）、Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman调整和排除重叠数据来源——支持真实但温和的心血管保护效应；这些发现需要在活检证实MASLD/MASH的专门心血管结局试验中确认；心血管结局同时完全缺乏低血糖报告是该领域必须解决的证据缺口。
