侧位股骨X线片上测量的大腿中段肌肉厚度作为癌症患者肌少症筛查中低肌肉量的替代标志物研究

《Frontiers in Nutrition》：Mid-thigh muscle thickness measured on lateral femur radiographs as a surrogate marker of low muscle mass for sarcopenia screening in patients with cancer

　　

摘要 背景： 肌少症是一种以肌肉量丢失为特征的骨骼肌疾病，在癌症患者中常见，并与药物毒性增加、并发症及死亡率升高相关。目前的诊断方法耗费资源较多。本研究探讨在侧位股骨X线片上测量的大腿中段肌肉厚度（mid-thigh muscle thickness，MTH）能否作为低肌肉量的替代标志物。 方法： 在马来西亚一家三级医院开展了一项单中心、横断面诊断性研究，纳入136例癌症患者（2020年2月至2022年11月）。肌少症依据欧洲老年人肌少症工作组（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP2）标准诊断，联合握力与由L3水平CT扫描获得的骨骼肌指数（skeletal muscle index，SMI）。X线片测量3个MTH值（绘制三条垂线：在MTH点近端5 cm处（MTH1）、大腿中段（MTH）及该点远端5 cm处（MTH2））。采用多因素logistic回归评估MTH是否可不依赖BMI判别低肌肉量。将三个MTH值分别以未校正及经BMI标化（与BMI单独比较）的形式，针对低L3 CT SMI进行受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）分析，以得出性别特异性截断值。在二次分析中，针对低握力联合所推导截断值，对照EWGSOP2定义的肌少症（L3 CT骨骼肌指数）计算性别特异性灵敏度、特异度、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）及准确度，并认识到两种定义共享握力成分。 结果： 多因素分析中，男性经BMI校正后MTH2仍为低肌肉量的独立预测因子（OR 0.204，p = 0.001），而女性MTH则不是（OR 0.456，p = 0.115）。在所有患者中，MTH × BMI的曲线下面积（AUC）最高（83.5%），高于BMI单独（82.3%）。男性中MTH2 × BMI表现最佳，AUC为86.6%，截断值91.5 cm·kg/m2时灵敏度87.1%、特异度72.5%。女性中BMI单独表现最佳，AUC为89.2%，截断值23.70 kg/m2时灵敏度90.9%、特异度79.1%。与握力联合并对照EWGSOP2定义的肌少症时，男性灵敏度与特异度分别为82.6%和89.6%，女性分别为89.5%和97.8%。 结论： 本研究表明，在男性中，侧位股骨X线片获得的MTH2 × BMI是一种有前景的低辐射筛查指标，可在无CT条件时识别低肌肉量；与握力联合，可作为男性癌症患者肌少症的筛查工具。在女性中，BMI单独的表现与影像学指标相当。这些截断值属探索性，系在同一单中心队列中推导并评价，尚需外部验证。

一、研究背景与问题

肌少症是一种以肌肉量丢失及不良结局风险增加为特征的进行性骨骼肌疾病，是衰弱与营养状态的衡量指标，主要影响老年人，在癌症患者中患病率高。肿瘤代谢导致的高分解代谢状态引起瘦体肌肉量丢失，肌少症可增加药物毒性、肿瘤进展、术后并发症及死亡率，并且是接受姑息治疗患者独立的预后不良因素。及时检出并干预（包括营养支持与抗阻运动治疗）可改善患者结局。诊断肌少症需评估低肌肉力量与低肌肉量，但低肌肉量的测量方法尚不统一。CT、MRI与DXA被视为参考方法，生物电阻抗分析（bioimpedance analysis，BIA）为广泛使用的替代方法；目前多倾向采用L3椎体水平的总腹部肌肉面积（total abdominal muscle area，TAMA），其与全身肌肉量相关性良好。然而这些方法用于常规门诊并不现实：CT与MRI昂贵、耗时且需昂贵软件，DXA与BIA在社区环境中可及性较差。既往研究显示大腿肌肉面积可反映全身肌肉量，超声测得的大腿厚度可预测MRI测得的肌肉量，但超声存在操作者依赖性、标准化困难及设备可及性问题。股骨X线片价格低廉、广泛可及、无创，且辐射剂量显著低于CT（股骨X线约0.1 mSv，相当于10天自然暴露；CT约7.7 mSv，相当于2.6年），因此适合在干预过程中监测肌少症进展。本研究即旨在评价侧位股骨X线片测得的大腿中段肌肉厚度能否作为CT来源L3骨骼肌指数所定义低肌肉量的替代标志物，用于癌症患者的肌少症筛查。

二、研究设计与主要结论

研究人员开展了一项单中心、横断面诊断性研究，于2020年2月至2022年11月在马来西亚吉隆坡一家三级教学医院外科进行，经医院研究伦理委员会批准并取得书面知情同意。纳入年龄≥18岁、确诊癌症、已安排或已完成腹部CT扫描、于门诊或住院就诊的患者；排除无法使用Jamar手持测力计完成握力测试、妊娠、单侧或双侧下肢畸形（创伤或先天性疾病）、无法将膝关节屈曲至90°者。样本量依据Buderer N. M. F.公式计算，设定灵敏度与特异度均为85%、精确度10%、患病率40%，所需n_sensitivity = 123、n_specificity = 82，取n = 123，考虑10%脱落率后n_drop = 137。所有患者在一周内完成腹部CT、SARC-F问卷、握力测试及侧位股骨X线检查。研究主要结论为：在男性中，侧位股骨X线片的MTH2 × BMI是有前景的低辐射低肌肉量筛查指标，与握力联合或可作为男性癌症患者肌少症的筛查工具；在女性中BMI单独表现与影像学指标相当；所推导截断值属探索性，需外部验证。其意义在于为先进影像不可常规获得的环境中提供一种广泛可及、低辐射的筛查路径，有助于治疗前或治疗期间的预康复与管理。

三、主要关键技术方法

研究采用以下关键技术方法：以EWGSOP2标准为参考，联合握力（男性<27 kg、女性<16 kg）与L3 CT SMI（男性<45.4 cm²/m²、女性<34.4 cm²/m²，依据Derstine等定义）诊断肌少症；使用Aquilion One（Canon-Toshiba，日本）行腹部CT（门静脉期，1 mm层厚），以OsiriX Lite MD 11.0软件“Closed Polygon”功能于最接近L3椎体下终板的轴位层面测量TAMA并计算SMI（TAMA/身高²）；使用Jamar?手持测力计（JLW Instruments，美国芝加哥）每手测三次取最大握力；采用标准化方案拍摄侧位股骨X线片（患者侧转至少45°、膝屈90°、以股骨内、外侧髁后缘重叠作为真正侧位的判定标准、源-探测器距离固定100 cm），以软件标尺测量三条垂线（MTH1、MTH、MTH2）；采用SPSS 30.0进行统计学分析，包括Kolmogorov–Smirnov检验、t检验、Mann–Whitney U检验、卡方检验、二分类logistic回归及ROC曲线分析（以约登指数最大点确定截断值）。样本队列来源为马来西亚一家三级教学医院外科2020年2月至2022年11月收治的癌症患者。

四、研究结果

3.1 患者人口学特征： 共招募137例，1例因侧位股骨X线片曝光不足脱落，最终纳入71例男性（52.2%）与65例女性（47.8%），其中男性23例（32.4%）、女性19例（29.2%）为肌少症。肌少症组年龄高于非肌少症组（69.00（63.00–74.00）岁对61.50（51.00–71.00）岁，p < 0.001），身高两组相近（p = 0.878），体重与BMI在肌少症组更低（均p < 0.001）。93例（68.4%）年龄≥60岁，72例（52.9%）≥65岁；肌少症组≥60岁比例高于非肌少症组（92.9%对57.4%），≥65岁阈值下差异持续（73.8%对43.6%）。癌种以结直肠癌（n = 48）、胰腺癌（n = 21）、肝胆癌（n = 18）与乳腺癌（n = 18）最常见。SARC-F评分在肌少症组更高，42.9%的肌少症患者评分≥4，而非肌少症组仅13.8%，卡方检验显示SARC-F评分与肌少症显著相关（p < 0.001）。

3.2 主要与次要目标： 握力与L3 CT SMI在男女两性的肌少症组均显著低于非肌少症组。X线片肌肉厚度测量共6个变量（MTH、MTH1、MTH2及各自经BMI标化），所有测量值在非肌少症组均高于肌少症组；女性肌少症患者的测量值除MTH1（p = 0.068）外均显著低于男性肌少症患者。logistic回归显示，单因素分析中MTH、MTH1、MTH2与BMI在两性均与低肌肉量呈负相关；男性中MTH2与BMI同时进入模型后二者均为独立预测因子（MTH2：OR 0.204，p = 0.001；BMI：OR 0.786，p = 0.013），提示影像学肌肉厚度提供超出BMI的判别信息；女性中BMI仍为显著预测因子（OR 0.655，p < 0.001），而MTH不显著（OR 0.456，p = 0.115），提示MTH未在BMI之外显著增加信息。ROC分析中所有AUC均显著且超过70%；全队列AUC最高为MTH × BMI（83.5%，95% CI 76.6–90.3%），略高于BMI单独（82.3%，95% CI 75.0–89.6%）。性别分层后，男性AUC最高为MTH2 × BMI（86.6%，95% CI 78.5–94.7%），截断值91.5 cm·kg/m²时灵敏度87.1%（95% CI 70.2–96.4%）、特异度72.5%（95% CI 56.1–85.4%）；女性AUC最高为BMI（89.2%，95% CI 80.4–98.0%），截断值23.70 kg/m²时灵敏度90.9%（95% CI 70.8–98.9%）、特异度79.1%（95% CI 64.0–90.0%）。将低握力与上述截断值联合作为“指标试验”，对照EWGSOP2标准的“参考标准”，男性灵敏度82.6%（95% CI 61.2–95.0%）、特异度89.6%（95% CI 77.3–96.5%），女性灵敏度89.5%（95% CI 66.9–98.7%）、特异度97.8%（95% CI 88.5–99.9%）；男性PPV 79.2%、NPV 91.5%，女性PPV 94.4%、NPV 95.7%；准确度男性87.3%（95% CI 77.3–94.0%）、女性95.4%（95% CI 87.1–99.0%）。

五、讨论部分总结与结论

讨论指出，所有MTH变量在肌少症组均低于非肌少症组，与L3 CT SMI所见一致；ROC分析中各MTH变量AUC均显著且超过70%，提示低肌肉量可反映于大腿中段肌肉厚度，与既往超声研究结果相符。性别分层分析改善了男性中各MTH变量的判别能力，而女性中仅基于BMI的变量明显超过其全队列AUC，BMI标化变量在合并与亚组ROC分析中呈一致优势趋势。男性MTH2 × BMI的AUC最高，且多因素分析中MTH2与BMI为独立预测因子，支持其作为男性低肌肉量替代标志物的前景；与Hida等以超声测量大腿肌肉厚度并计算四肢骨骼肌指数（appendicular skeletal muscle index，aSMI）与BIA比较的研究相比，后者男性特异度73.9%相近但灵敏度仅72.0%，低于本研究，可能与样本人群差异及其未按人体测量学指标校正有关。BMI为公认的营养状态人体测量指标，低BMI合并严重肌少症的老年人死亡风险最高，BMI与肌少症联合是死亡的强预测因子，这或可解释经BMI标化的MTH变量AUC最高。女性中BMI单独AUC最高（89.2%），但女性MTH × BMI与男性MTH2 × BMI的AUC相近（86.7%对86.6%），提示经BMI标化的大腿肌肉厚度在两性中判别低肌肉量的程度相似，但女性中该作用主要由BMI驱动，影像学肌肉厚度主要在男性中增加价值。MTH × BMI为经验推导指标而非生理学推导指标，乘以BMI使较重患者指数升高，故无法检出肌少性肥胖，其判别力部分归因于本队列肌少症组BMI较低；本队列肌少性肥胖不常见，42例肌少症患者中仅8例（19.0%）BMI ≥ 25 kg/m²，占全队列8/136（5.9%），肌少症患者以瘦者为主（28/42，66.7%按亚太标准为体重不足或正常BMI，中位BMI 21.93 kg/m²），而非肌少症组明显更重（47/94，50.0%为肥胖），故该指标在肌少症与肥胖罕有共存的人群中表现良好，其在肌少性肥胖中的准确性无法充分评估，需在肌少性肥胖患病率更高的队列中验证。在本地条件下，平片摄影几乎每家医院均可获得，而专用肌肉超声依赖操作者且集中于特定科室并需受训人员，因此标准化 radiographic 方法是在超声与CT不易获得时的可及路径。本研究的混淆矩阵显示指标与参考标准高度一致，但部分由共享的握力成分驱动；女性中BMI单独联合握力而无需影像，亦可作为L3 CT SMI的替代。据研究人员所知，这是首个将低肌肉量新影像学替代标志物的截断值与肌少症诊断进行比较的研究，既往研究多仅比较肌肉量测量方法。鉴于肌少症与不良事件增加相关且在癌症患者中患病率高，理想情况下应对所有患者进行临床评估，其可强预测死亡率并支持适当的营养与运动干预；侧位股骨X线（男性）与BMI单独（女性）联合握力，被提出作为肌少症的潜在筛查工具，若获验证可促进癌症治疗前或治疗期间的管理与预康复。

研究局限性包括：未正式评估影像测量的观察者内与观察者间信度，虽由对患者信息设盲的顾问放射科医师核实所有测量，但未重复独立测量，无法计算组内相关系数；X线片在固定源-探测器距离100 cm下采集且未校正几何放大，绝对截断值可能无法直接移植至不同采集几何条件的中心；股骨X线需膝屈90°，下肢畸形或疼痛者难以完成，屈曲程度可能变化，X线曝光过度或不足会影响肌肉与皮下脂肪的区分，下肢损伤或畸形者不适用，识别肌肉边缘（尤其大转子附近）可能需培训；受预算限制使用OsiriX Lite MD 11.0有限版本，可能影响TAMA测量准确性；仅对BMI进行校正，未采用体表面积等其他校正；MTH × BMI无法识别肌少性肥胖且评估队列中肌少性肥胖少见；卒中后等卧床患者因与全身状况无关的肌肉萎缩而不适用；性别特异性截断值虽属临床必需，但亚组分析缩小了各分类样本量，可能限制ROC估计的精确性；截断值在同一队列中推导与评价，未行bootstrapping或交叉验证等内部验证，故应视为探索性；未行ROC曲线间正式统计学比较（如DeLong检验），MTH变量间AUC差异（尤其性别分层亚组内）应视为提示性趋势而非某测量部位的确切优越性；样本年龄多为老年患者，不代表年轻患者；虽报告癌种分布，但未收集肿瘤分期、治疗状态及其他临床特征数据，这些因素可能以不同方式影响肌肉消耗、脂肪分布与躯体功能，所提截断值可能无法推广至病例构成不同的人群；由于指标试验与参考标准均含低握力，其共享成分抬高了特异度与准确度，这些数字反映的是影像学肌肉量测量在握力之外的附加价值而非独立验证，基于L3 CT SMI单独定义低肌肉量的ROC分析与截断值不受此重叠影响，应视为主要性能指标；未进行正式的成本或资源利用分析，其潜在经济优势尚待确立；研究仅评估单一时间点的肌肉量，需纵向研究追踪肌肉变化与干预效果。

结论翻译： 总之，这项单中心、横断面推导研究提示，由侧位股骨X线片获得的MTH是男性肌少症评估中低肌肉量的一种有前景的筛查指标，最佳诊断表现见于经BMI标化的MTH2 × BMI。在女性中，BMI单独在识别低肌肉量方面表现最佳，影像学肌肉厚度未提供独立信息。作为CT-SMI的一种广泛可及、低辐射的替代方法，该方法在先进影像不能常规获得的临床环境中可能有用。侧位股骨X线指标联合握力，或可成为男性肿瘤患者肌少症的一种可及筛查途径，而女性中BMI可能已足够。所提出的截断值为探索性，临床使用前需进行信度检验与外部验证。