强直性肌营养不良1型临床异质性：基于无监督聚类分析的表型亚群识别

《Neurology Genetics》：Clinical Heterogeneity in Myotonic Dystrophy Type 1: Identifying Phenotype Categories Using Unsupervised Clustering

　　

背景与目的：强直性肌营养不良1型（myotonic dystrophy type 1, DM1）是一种遗传性多系统疾病，其症状严重程度和症状共现性存在广泛变异。本研究旨在识别DM1中具有不同疾病特征的同质性患者亚组，确定这些亚组的关键特征，并评估其在指导临床护理和个体化治疗中的潜力。 方法：研究人员对荷兰DM1专家中心年度随访的成年基因确诊DM1患者进行了标准化检查和问卷调查，以评估疾病负担。基于反映DM1多系统影响的10项基线参数，采用K均值聚类分析（K-means cluster analysis）。利用END-DM1自然史研究的基线数据进行外部验证。 结果：研究纳入658例荷兰DM1患者，平均年龄45.33±14.30岁，平均病程13.24±10.42年。共识别出4个聚类，分别包含166、169、149和174例患者。聚类1包括严重肌强直、胃肠道症状、疲劳和日间嗜睡以及日常活动能力下降的患者。聚类2包括除肌强直外所有领域均严重受累的患者。聚类3表现为呼吸功能下降和日常活动能力下降。聚类4包括症状最轻微的患者。外部数据集中581例患者的聚类分析得出了相似的聚类特征。 讨论：本研究识别并独立验证了四个具有特征性多系统谱的临床亚组。这些发现表明，DM1的异质性反映了性质不同的疾病模式，而非简单的严重程度连续谱，并为临床试验和医疗保健中更精准的患者分层提供了基础。

研究背景与问题

强直性肌营养不良1型（myotonic dystrophy type 1, DM1）是一种由染色体19上强直性肌营养不良蛋白激酶（dystrophia myotonica protein kinase, DMPK）基因3'非翻译区胞嘧啶-胸腺嘧啶-鸟嘌呤（cytosine-thymine-guanine, CTG）三核苷酸重复序列异常扩增引起的遗传性多系统疾病。正常人群中CTG重复次数通常为5至37次，而DM1患者中可扩增至50至5000次。CTG重复长度与疾病严重程度呈中等程度相关，较大的扩增与更严重的表型和更早的发病年龄相关。患者在连续世代中会出现遗传早现现象，导致症状加重和发病年龄提前。父系传递通常与小片段CTG重复等位基因的更大代间不稳定性相关，而母系传递则更常涉及大片段扩增，并与先天性DM1密切相关。DM1患者通常经历进行性肌无力和肌强直，同时伴有多种多系统表现，包括呼吸功能不全、心脏异常、白内障、胃肠道症状和认知功能下降。这种症状共现性和严重程度的巨大变异给疾病管理和疾病修饰疗法的开发带来了重大挑战。具有相似CTG重复长度或年龄的患者在症状模式、进展速度和总体疾病负担上可能存在显著差异。然而，关于特定症状如何在多个领域中共现，此前的研究知之甚少。因此，本研究旨在利用聚类算法识别具有相对同质性多系统特征的DM1患者亚组，并探索该人群中症状的共现模式。

研究方法与技术

研究人员开展了一项名为MYODRAFT的观察性自然史研究，由荷兰DM1专家中心执行，作为发现队列。纳入658例18岁以上基因确诊DM1患者，平均年龄45.3岁，平均病程13.2年。外部验证队列来自END-DM1自然史研究的581例患者基线数据。主要技术方法包括：使用马丁-维戈里计测量手握力并转换为预测值百分比；记录手部抓握肌强直的放松时间；采用医学研究委员会（Medical Research Council, MRC）总分评估肌力；通过肺功能测试测量坐位和仰卧位用力肺活量（forced vital capacity, FVC%）占预计值百分比；进行12导联心电图检测PR间期和QRS时限。问卷评估工具包括DM1-Activ^C量表评估日常活动能力、疲劳和日间嗜睡量表（Fatigue and Daytime Sleepiness Scale, FDSS）以及胃肠道症状评定量表（Gastrointestinal Symptoms Rating Scale, GSRS）。统计分析采用K均值聚类，基于10项连续变量进行，并通过链式方程多重插补（multiple imputations by chained equation, MICE）处理缺失数据，使用主成分分析（principal component analysis, PCA）可视化聚类结果。

研究结果

样本特征

发现队列共658例患者，年龄范围18至86岁，平均45.3岁，平均病程13.2年。队列中包含儿童期发病、成人期发病和晚发型DM1患者，以及少数年满18岁的先天性患者。

聚类分析

K均值聚类分析确定了4个聚类，分别包含166、169、149和174例患者，平均调整兰德指数为0.81。

聚类1（n=166）：中年患者（平均43.9岁），病程相对较短（平均12.6年），主要为成人发病表型，MIRS分级III级。该组患者表现出轻度至中度肌无力，整体特征为日常活动能力下降，同时伴有相对严重的肌强直、胃肠道症状、疲劳和日间嗜睡。

聚类2（n=169）：年龄较大患者（平均50.3岁），病程最长（平均20.9年），多数为成人发病表型，MIRS分级IV级，母系遗传比例最高（34.3%）。该组患者肌肉和多系统领域整体疾病严重程度高，但肌强直较轻。

聚类3（n=149）：中年患者（平均42.0岁），病程相对较短（平均11.4年），多数为成人发病表型，MIRS分级III级。该组患者表现为轻度至中度肌无力，整体特征为日常活动能力下降，同时伴有呼吸功能减退和手握力减弱。

聚类4（n=174）：中年患者（平均44.8岁），病程最短（平均8.1年），多数为成人发病表型，MIRS分级I级，晚发型相对常见。该组患者整体疾病负担低，多器官受累少，短CTG重复长度比例高。

外部验证

验证队列581例患者经K均值聚类后同样得到4个聚类，平均调整兰德指数为0.68。通过匈牙利算法进行质心匹配后，验证队列的聚类特征与发现队列高度一致，证实了结果的稳健性。

讨论与结论

本研究发现并独立验证了4个具有特征性多系统疾病谱的DM1临床亚组。聚类2和聚类4分别代表了已知的重度和轻度疾病表现谱，与临床熟悉的表型有显著重叠。更重要的是，聚类分析还识别出两个中间亚组，它们具有相似的肌肉受累程度，但在其他疾病表现方面存在显著差异：聚类1以胃肠道症状、疲劳、日间嗜睡和肌强直负担最重为特征，而聚类3则以呼吸系统受累更为突出。这表明DM1的异质性并非单纯的骨骼肌损伤连续谱，而是反映性质不同的疾病模式。肌强直在各聚类中的表现提示其并非随整体疾病严重程度线性进展，最严重肌强直的聚类反而具有相对保留的肌力，这与既往研究一致。肌强直倾向于与胃肠道问题和疲劳共现，可能反映了共同的潜在病理生理机制。心脏传导异常在所有聚类中均有发现，强调了无论骨骼肌受累程度如何，对所有患者进行常规心脏评估的必要性。

研究结论：本研究描绘了DM1中不同且具有临床意义的亚组，证明功能限制源于多样的多系统模式，而非简单的严重程度连续谱。这些发现为更精准的患者分层提供了基础，并强调临床试验设计和结局指标应更好地反映DM1表型的完整谱系。研究者指出，目前的临床试验入选标准（如要求显著肌强直和有限器官受累）主要对应聚类1，这限制了受试者招募和结果普适性，建议采用基于表型信息的更广泛入选标准或按聚类进行分层设计。