肢体带肌营养不良D1型（LGMDD1）的自然病史：GRASP-LGMD联盟研究

《Neurology Genetics》：Natural History of Limb Girdle Muscular Dystrophy D1 (LGMDD1): A GRASP-LGMD Consortium Study

　　

背景与目的：肢体带肌营养不良D1型（Limb‐girdle muscular dystrophy type D1, LGMDD1）由DNAJB6的显性遗传致病性变异引起，DNAJB6是HSP70的协同伴侣蛋白。既往研究已描述了LGMDD1的临床谱，包括基因型-表型相关性和横断面功能损害，但前瞻性纵向数据仍然有限。本研究的主要目的是确定能够可靠测量LGMDD1疾病进展、并最适合作为未来自然病史和干预性研究终点的结局评估工具。方法：作为遗传解析与评估解决肢体带肌营养不良表型（Genetic Resolution and Assessments Solving Phenotypes in LGMD, GRASP-LGMD）研究的一部分，基因确诊的LGMDD1参与者在11个中心入组，完成2次连续基线访视和12个月随访。临床结局评估（clinical outcome assessments, COAs）包括肢体带型肌营养不良北极星评估（North Star Assessment for Limb Girdle?Type Dystrophies, NSAD）、多项计时移动测试、上肢功能评估（Performance of the Upper Limb, PUL）、手持式测力计（handheld dynamometry, HHD）、肺功能测试和多项患者报告结局测量。计算COAs的重测信度。评估12个月变化、反应性和基于锚定的最小临床重要差异（minimal clinically important difference, MCID）值，并使用基于分布的阈值来 contextualize 可检测性。结果：共15名参与者入组；13名完成基线和12个月访视。功能性COAs和HHD显示高重测信度。在臂、肩和手功能障碍（Disability of the Arm, Shoulder and Hand, DASH）、NSAD、NSAD-10米步行/跑（NSAD-10M）和NSAD-从地面站起（NSAD-RFF）中检测到显著的12个月下降。NSAD-10M、DASH、NSAD、NSAD-RFF、髋外展和三角肌力量反应性最高。MCID值结合年平均变化和基于分布的可检测性进行解读。NSAD-10M、NSAD-RFF、NSAD、PUL、DASH和LGMD-健康指数（LGMD-Health Index）表现出最可行和一致的MCID特征。讨论：一组聚焦的结局评估——特别是NSAD-10M、NSAD-RFF、NSAD、PUL和DASH——在LGMDD1严重程度谱系中展示了12个月内稳健的测量特性，代表未来LGMDD1自然病史研究和干预性试验的有前景的终点。试验注册信息：NCT03981289，前瞻性注册，观察性。首次注册：2019-06-03。实际研究开始日期：2019-06-14。

研究背景：肢体带肌营养不良（limb-girdle muscular dystrophies, LGMDs）是一组遗传和临床异质性的遗传性肌病，以进行性肩带和骨盆带肌无力为特征。尽管近端无力是共同特征，但不同遗传亚型的自然病史、进展速度和无力分布差异很大。因此需要亚型特异性自然病史数据来识别能够检测有意义变化的结局评估，并支持未来干预性试验。LGMDD1由HSP-40协同伴侣蛋白DNAJB6的显性遗传致病性变异引起，自2012年基因特征明确以来，已成为最常见的显性LGMD之一。发病年龄从儿童早期到成年晚期不等，大多数参与者表现为近端为主无力伴远端扩展，但也有远端为主表型。既往研究描述了LGMDD1的临床谱，包括基因型-表型相关性和横断面功能损害，但评估临床结局评估（COAs）和患者报告结局测量（PROMs）表现的前瞻性纵向数据仍然有限。GRASP-LGMD联盟的建立旨在系统表征LGMD亚型的自然病史并支持临床试验终点开发。在此框架下，亚型特异性分析对于确定哪些评估对LGMDD1最有信息价值至关重要。本研究目标为：（1）评估LGMDD1中常用COAs和PROMs的可行性和信度；（2）表征12个月纵向变化和反应性；（3）使用患者报告锚定估计基于锚定的MCID阈值；（4）整合基于锚定和基于分布的指标，识别适合未来LGMDD1自然病史和干预性研究的结局评估。

研究人员开展了什么研究：作为GRASP-LGMD联盟的一部分，GRASP-01-001 Defining Clinical Endpoints in LGMD研究在11个临床中心入组多种LGMD形式的参与者，本文报告LGMDD1参与者数据。参与者从当地神经肌肉诊所、患者倡导组织和患者登记处招募。纳入标准为入组时年龄4-65岁、临床受累（检查显示肢体带型无力模式）、DNAJB6基因确诊变异。研究包括12个月内3次访视：2次背靠背基线访视（第1天和第2天）和12个月随访。基线第1天完成10米步行/跑（10m）<12秒者分配至队列A，≥12秒或不能独立行走者分配至队列B。队列A完成所有评估包括NSAD、PUL、100米步行/跑、4级楼梯攀爬、计时起立行走（TUG）、HHD、9孔钉板测试和肺量计。NSAD的子成分——10米步行/跑（NSAD-10M）和从地面站起（NSAD-RFF）——既作为单独评估也作为整体NSAD评分的成分进行评估。队列B完成简略评估组合，排除下肢功能测量。两队列每次访视均完成PROMs，包括ACTIVLIM、DASH、PROMIS-57、LGMD-HI和Domain Delta（DD）问卷。为评估访视间信度，基线评估在连续2天内重复。数据分析使用Microsoft Excel和GraphPad Prism（版本11）。描述性统计总结人口学和基线临床特征。对于有重测数据的COAs，使用2次基线评分中较好者进行后续横断面和纵向分析。基线组间比较使用Mann-Whitney检验及Holm-?ídák多重比较校正。Spearman秩相关系数评估COAs、PROMs、年龄和疾病持续时间之间的关联，应用Bonferroni校正。纵向分析计算每个COA和PROM的年平均变化。配对变化使用Wilcoxon符号秩检验及Holm-?ídák校正。反应性使用标准化反应均值（standardized response mean, SRM）量化，定义为平均配对变化除以变化分数的标准差，以及效应量，定义为平均配对变化除以基线值的标准差。DD问卷作为锚定用于推导每个结局评估的MCID估计。仅当每个DD反应类别（恶化、稳定、改善）至少有3名参与者时进行基于锚定的MCID计算。应用两种基于锚定的MCID方法：MCIDstability计算为感知恶化与感知稳定参与者之间12个月平均变化的差异；MCIDROC使用受试者工作特征（ROC）曲线分析推导，确定最佳区分感知恶化与感知稳定或改善参与者的变化分数阈值，最优 cutoff 使用Youden指数定义，计算ROC曲线下面积（AUC）值量化区分性能。为 contextualize 基于锚定的MCID估计，还计算基于分布的可检测性阈值：测量标准误（SEM）= SDbaseline√(1 ? r)，其中r代表组内相关系数（ICC）；95%置信水平的 minimal detectable change（MDC95）= 1.96 × √2 × SEM。由于PROMs未在第2天重新评估，使用相关神经肌肉疾病研究的ICC值进行SEM估计。作为次要基准，还计算了基于变化标准差一半的较不严格分布估计（ESch50 = 0.5 × SDchange）。研究在clinicaltrials.gov注册（NCT03981289），经Western Institutional Review Board（现WIRB–Copernicus Group）和当地依赖机构批准。

得出什么结论：总体而言，几种COAs和PROMs在LGMDD1中显示出高信度和可测量的12个月变化。一个子集——最一致的是NSAD-10M、NSAD-RFF、NSAD、PUL和DASH——在考虑反应性、基于锚定的MCID性能和相对于测量误差的可检测性时表现最佳。这些结果为未来LGMDD1自然病史研究和干预性试验的终点选择提供了实践基础。这些相同的结局测量是否广泛适用于其他LGMD亚型仍是正在进行的GRASP-LGMD联盟的重要目标，将通过平行的亚型特异性分析来解决。

有什么重要意义：本研究提供了GRASP-LGMD框架内LGMDD1的纵向自然病史数据，并评估了COAs和PROMs用于未来治疗试验的适用性。使用2天基线设计，研究人员发现功能性COAs和HHD的高访视间信度，支持其在多中心环境中的使用。基线NSAD和NSAD-10M表现区分了队列A和队列B，提示基于NSAD-10M的队列分组是分层行走严重程度的实用方法。与既往LGMDD1研究一致，研究人员观察到男性和女性参与者之间以及远端为主和近端为主无力参与者之间差异极小，主要例外是握力，远端为主无力个体趋向于更弱。总体而言，近端肌肉力量以及主要反映近端功能的COAs和PROMs的下降速率在远端和近端亚组间相似。横断面分析显示大多数评估的地板和天花板效应极小，主要例外是高功能参与者中PUL的天花板效应。疾病持续时间与多种疾病负担测量的相关性比年龄更强，与疾病持续时间是LGMDD1更好严重程度标志物一致。几种PROMs与疾病持续时间的相关性比所有COAs更强，提示这些PROMs可能更好地捕捉更广泛的累积疾病影响。在COAs中，NSAD、NSAD-10M和100M与疾病持续时间的关系最清晰。在整个队列中，一小部分评估——包括NSAD-10M、NSAD、NSAD-RFF和DASH——显示出最高的12个月变化反应性，并在严重程度谱系中表现最强。NSAD-10M在可行走队列B参与者中似乎特别敏感，可能反映接近失去独立行走能力参与者步行速度的大幅下降。尽管在更受损参与者和富集亚组中反应性增加，这些模式突出了敏感性可以最大化的地方，而非测量仅在这些地方有用。在罕见病试验中，广泛适用性至关重要，NSAD-10M和DASH在整个队列中保持信息性，支持其无需亚组分组的使用。最后，由于许多评估的反应性随行走严重程度变化，治疗组间基线功能表现的不平衡可能有意义地影响估计的治疗效果。对于MCID推导，研究人员将分析锚定于DDquality of life和DDwalk/move，它们与观察到的12个月变化显示最一致的关系并最小化不一致反应。MCIDROC用于定义个体水平恶化阈值，而MCIDstability提供组水平稳定性基准。为优先排序终点，研究人员将反应性与MCID可行性（相对于观察到的年变化）和可检测性（相对于基于分布的测量误差）整合在复合评分框架中（SRMavg评分和MCIDavg评分）。NSAD-10M在这些指标中表现一致良好。NSAD-RFF、NSAD、PUL、DASH和LGMD-HI也排名靠前，尽管其中几种测量的MCID阈值超过观察到的年变化或落在保守的MDC95界限内。由于MDC95严格，一些真实变化可能落在该界限内。本研究具有罕见病自然病史研究固有的局限性。小样本量和DD transitions 的有限变异性限制了若干结局/锚定组合的MCID估计。队列B中仅1名参与者完全不能行走，限制了对晚期疾病结局性能的结论。尽管几种上肢评估在队列B中显示出有前景的反应性，需要包括更多不能行走个体的更大研究来确定LGMDD1后期阶段的最佳结局测量，其中相当 proportion 患者预期失去行走能力。对于PROMs，缺乏第2天重测需要使用外部队列的ICC估计来计算SEM和MDC，因此本研究中基于PROM的MDC值应谨慎解读。此外，由于 few 参与者报告改善，研究人员无法生成基于改善的MCIDs，限制了对治疗功能获益而非稳定性的推断。最后，可能需要更长随访来定义多年间隔的轨迹。

主要关键技术方法：本研究采用多中心前瞻性纵向观察设计，纳入基因确诊的LGMDD1参与者（来自11个临床中心、当地神经肌肉诊所、患者倡导组织和患者登记处，2019年6月至2025年数据收集）。使用2天背靠背基线访视加12个月随访的重测信度设计。临床结局评估包括NSAD及其子成分NSAD-10M和NSAD-RFF、PUL、计时移动测试（100米步行/跑、4级楼梯攀爬、TUG）、HHD（双侧三角肌、肱二头肌、肱三头肌、握力、捏力、髋伸肌、外展肌、内收肌、股四头肌和腘绳肌）、9孔钉板测试、肺量计和PROMs（ACTIVLIM、DASH、PROMIS-57、LGMD-HI、DD问卷）。统计分析包括ICC用于重测信度、Mann-Whitney检验、Spearman秩相关、Wilcoxon符号秩检验、SRM和效应量用于反应性、ROC曲线和Youden指数用于MCIDROC、基于SEM的MCIDstability、MDC95和ESch50用于基于分布的可检测性，以及复合SRMavg和MCIDavg评分框架整合反应性、可行性和可检测性。

研究结果：
队列描述：共15名LGMDD1参与者入组，大多数为队列A（10名）、男性（9名）、携带与近端为主无力相关的DNAJB6变异（11名）。4名参与者显示远端为主无力，均携带既往与远端受累相关的DNAJB6变异（P96R、E54K和V99A）。入组时平均年龄41.1 ± 15.5（范围10-62）岁，平均症状 onset 20.9 ± 13（范围5-42）岁，平均疾病持续时间20.2 ± 14.4（范围2-50）年。2名参与者为儿童（10岁和14岁）。除队列B参与者疾病持续时间长于队列A（31 vs 14.8年，p < 0.05）外，亚队列间无统计学显著人口学差异。2名参与者失访，留下13名进行纵向分析。

重测信度：所有COAs在两次基线访视中显示一致的组表现，表明功能性COAs（ICC：0.92-0.99）和HHD（ICC：0.82-0.99）具有高且统计学显著的重测信度。对于肺功能测试，用力肺活量（FVC）和最大呼气压力（MEP）但非用力呼气容积（FEV1）显示统计学显著的重测信度（ICC：0.79-0.88）。COAs的Bland-Altman图说明个体表现变异性，大多数评估显示可接受的个体患者变异性。第2天NSAD评分倾向于更高，TUG时间更快，与可能的学习效应一致。在PUL上，1名参与者第2天显示肩部代偿增加，评分低>3分，提示疲劳。

亚组间基线表现：如预期，队列A在NSAD和NSAD-10M上显著优于队列B。在所有参与者中，身体功能是唯一T分数显著低于人群均值50的PROMIS-57子域。男性和女性参与者之间或远端和近端无力组之间无显著差异，尽管远端为主无力参与者在握力上趋向于显著更弱。对于肺功能测试，亚队列间无显著差异。

COAs和PROMs的横断面表现：基线结局评估与年龄和疾病持续时间相关。与既往LGMDD1研究相似，疾病持续时间与疾病严重程度测量的相关性比年龄更强。ACTIVLIM、DASH、LGMD-HI和PROMIS57社会角色/活动和身体功能观察到与疾病持续时间的显著相关。PROMIS-57疲劳和睡眠 disturbance 分数显示与疾病持续时间的负相关，这种模式可能与 underlying LGMD疾病过程无关。1名参与者（6.7%）NSAD评分1/54，而所有其他人评分≥15/54。没有参与者获得满分，仅2名（13.3%）评分超过50/54，提示地板和天花板效应极小。相反，PUL观察到天花板效应，12名参与者（80%）评分超过40/42，9名获得满分。这种天花板效应主要归因于队列A，8名队列A参与者中7名和5名队列B参与者中2名获得满分。NSAD-RFF显示地板效应，4名参与者（均来自队列B）无法完成测试。COAs和PROMs之间存在许多 notable 相关性。在PROMs中，与大多数COAs显著相关的包括ACTIVLIM和LGMD-HI。相反，NSAD、NSAD-10M和100M与最多数量的PROMs显著相关。

纵向评估：年变化和反应性：在整个队列中，12个月内观察到NSAD-10M的统计学显著恶化，但无其他评估。队列B中多种COAs（NSAD-10M、PUL和9HPT）、PROMs（ACTIVLIM、DASH、LGMD-HI、PROMIS-57社会角色/活动、睡眠和身体功能）和HHD测量（三角肌、肱二头肌、肱三头肌和握力）的年平均恶化幅度大于队列A。尽管几种PROMIS-57域包括疲劳、焦虑/恐惧、抑郁/悲伤和疼痛干扰在12个月内显示 substantial 参与者内变异性，但这些变化不遵循一致的方向模式，可能与疾病进展无关。为评估哪些结局最好地捕捉纵向变化，使用SRM量化反应性。在整个队列中，NSAD-10M、DASH、髋外展力量和MEP显示高反应性（SRM ≥0.8），而NSAD、NSAD-RFF、三角肌和肱二头肌力量显示中等反应性（SRM 0.6至<0.8）。FVC和FEV1也显示中高SRM值但方向为改善而非下降。与队列B中观察到的更大恶化幅度一致，该组中几种上肢评估（PUL、DASH和上肢测力测量包括三角肌、肱二头肌、肱三头肌和握力）以及NSAD-10M、PROMIS-57睡眠 disturbance 和ACTIVLIM的反应性更高。与全队列相比，基线NSAD评分在5至50之间的参与者在广泛测量中显示更高反应性，包括基于NSAD的评估、PUL、DASH、PROMIS-57身体功能和上肢力量。然而，近端为主无力者仅PUL和9HPT显示改善的反应性，其他几种测量显示比整体队列更低的反应性。

基于锚定的MCID和基于分布的可检测性：MCIDs代表与患者感知健康状况变化相对应的结局评估变化幅度。基于锚定的MCID方法通过将COAs的纵向变化与外部患者报告锚定相关联来估计该阈值，从而以患者为中心定义临床有意义变化。本研究中，DD问卷作为锚定，捕捉患者报告的12个月内多个功能和生活质量域的变化感知（"a lot worse"或"a little worse"、"no change"或"a little better"或"a lot better"）。大多数参与者报告在移动性、上肢功能、活动参与和疲劳相关域中感知恶化。为确定DD问卷哪些子域可能最好作为锚定以为大多数评估生成最佳MCID值，DD反应被赋予从?2（a lot worse）到+2（a lot better）的数值评分，然后与结局测量的12个月变化相关。这种方法能够识别DD子域报告变化与给定结局测量相应12个月变化方向不一致的情况（例如，感知改善 despite 客观下降）。它还使得能够基于显示一致方向变化的结局测量数量和这些关联的强度（Spearman ρ）比较DD子域。对于PROMIS-57，后续分析聚焦于身体功能，最反应性的子域。研究人员发现DDquality of life与最多结局测量相关（9个结局|ρ|>0.5，6个结局p < 0.05）且仅有1个反相关（髋内收）。DDability to walk/move第二好（3个结局|ρ|>0.5，2个结局p < 0.05）有4个反相关。DDuse of hands/arms评分相似，但有6个反相关。因此选择DDquality of life和DDability to walk/move作为锚定，因为它们在最大数量结局测量中最大化一致性并最小化不一致性。队列B参与者报告恶化的频率高于队列A，对于DDquality of life（60% vs 13%）和DDability to walk/move（80% vs 50%）。没有队列B参与者报告DDquality of life稳定，相比队列A参与者的75%。根据DD反应，参与者被分类为3组（下降、稳定和改善）用于MCID计算。使用两种互补的基于锚定的方法评估每个结局区分12个月感知变化的能力。使用ROC曲线分析，MCIDROC定义为最佳区分感知恶化参与者与感知稳定或改善参与者的12个月变化阈值。相关AUC值指示每个结局测量的区分性能，值越接近1.0反映组间分离越强。因此，AUC contextualizes MCIDROC的强度和信度。在试验环境中，达到或超过该阈值的治疗效果预期将参与者移过该边界并减少感知恶化，但检测此类效果的能力取决于测量的区分能力。使用基于测量标准误的锚定方法，MCIDstability计算为感知恶化参与者与报告稳定参与者之间12个月平均变化的差异，提供防止感知下降所需变化幅度的组水平估计。MCIDROC和MCIDstability使用2个DD锚定（DDquality of life vs DDwalk/move）和所有亚队列计算每个结局。MCIDimprovement未计算因为太少参与者报告改善。为评估在干预性试验中12个月内检测临床有意义变化的可行性，将MCID阈值与自然病史队列中观察到的年变化进行比较。基于分布的可检测性指标提供补充背景。MDC95用于确定MCID阈值是否超过测量噪声并因此反映真实变化。落在MDC95范围内的MCID值被谨慎解读。为识别最有信息且广泛适用的终点，结局还使用SRMAvg评分系统按反应性排序。反应性一致最高的是小部分测量——NSAD、NSAD-10M、NSAD-RFF、DASH和髋外展力量——而TUG、4SC和一些力量域（如股四头肌）显示一致低反应性。理想结局评估还应展示临床可解释的MCID阈值。具体而言，MCID值理想上应超过MDC（可检测性）、落在观察到的年下降范围内（可行性）、具有足够区分性能（AUC），效应量在临床合理范围（0.30-0.50 SD）。这些特征被整合到复合MCIDAvg评分（最大6分），纳入跨锚定和亚队列的可检测性、可行性、区分和效应量合理性。NSAD-10M、NSAD-RFF、PUL和DASH显示高反应性和MCIDAvg评分的一致性，支持其优先作为候选终点。几种具有强SRM性能的测量具有较低MCIDAvg评分因为有限区分性能（低AUC）或MCID阈值落在保守测量误差界限内（如三角肌、肱二头肌和髋外展）。一些评估在某些队列/锚定组合中无法评分因为锚定 transitions 不足或该亚组内适用性有限。例如，当锚定于DDquality of life时，仅队列A进行的几种下肢测量无法计算MCID值因为太少队列A参与者报告恶化。当MCIDs可使用DDquality of life估计时， resulting MCIDAvg评分通常高于源自DDwalk/move的评分，提示DDquality of life更好地与客观12个月变化对齐，因此作为更区分性锚定。Rank MCIDAvg Score（所有亚队列）总结哪些评估跨锚定表现最佳，而QOL特异性和Walk/Move特异性排名突出性能如何在个体亚组内变化。对于整体队列，NSAD-10M、NSAD-RFF、PUL、NSAD、DASH和LGMD-HI一致达到最高MCIDAvg评分，强化其作为临床试验终点的适用性。然而，其中几种评估在队列A中显示降低的MCID质量（NSAD-10M、PUL和LGMD-HI），这与队列B在这些评估中表现更大12个月恶化和更强变化反应性一致。在基线NSAD评分5-50的参与者中，MCID性能在几种关键评估中改善（NSAD-10M、NSAD-RFF、PUL、PROMIS 57身体功能和握力）， mirroring 该中范围功能亚组中观察到的增强反应性。对于近端为主无力者，MCID评分在NSAD-RFF、PUL、DASH、肱三头肌和髋外展中改善。为进一步 contextualize 具有最高联合反应性和MCID质量评分的结局测量的MCID性能，基于锚定的MCID阈值、基于分布的可检测性界限和观察到的年变化被视觉整合。如预期，报告恶化参与者中的平均12个月变化相对于报告稳定或改善者向下降偏移，支持DD锚定的反应性。对于几种评估，MCID阈值超过MDC95（MCIDROC和MCIDStability均：NSAD-10M、LGMD-HI；仅MCIDROC：三角肌；MCIDStability：NSAD-RFF、PUL、NSAD）。当MCIDs落在MDC95内（MCIDROC：NSAD-RFF、PUL、NSAD；MCIDStability：三角肌；两者：DASH、PROMIS-57身体功能），1年期间的可解释性较不确定。因为MDC95代表保守可检测性阈值，还检查了次要、较不严格的基于分布估计（ESch50）。如预期，ESch50值一致小于MDC95。当锚定于DDquality of life时，MCIDROC阈值超过ESch50对于NSAD-10M、DASH、PROMIS-57身体功能、LGMD-HI、三角肌和近端臂力复合评分。年平均变化也超过所有评估的ESch50，如图7所示除LGMD-HI外。MCIDROC阈值在幅度上小于NSAD-10M、NSAD-RFF、PUL、NSAD和PROMIS-57身体功能的年平均下降，表明在12个月内检测这些测量的感知有意义稳定是可行的。相反，DASH和三角肌力量的MCIDROC阈值大于队列平均年下降，提示即使完全稳定也可能不会在1年试验内跨过ROC推导的感知边界。MCIDStability阈值通常大于MCIDROC值，反映防止感知恶化所需的组水平变化。MCIDStability值被报告恶化者中的平均年下降超过对于NSAD-10M、PUL、NSAD、DASH、三角肌和PROMIS-57身体功能，支持检测稳定的可行性。对于NSAD-RFF和LGMD-HI，MCIDStability阈值超过整体和恶化组年变化，表明12个月内稳定效果的敏感性有限。

讨论部分总结：本研究在GRASP-LGMD框架内提供了LGMDD1的纵向自然病史数据，并评估了COAs和PROMs用于未来治疗试验的适用性。使用2天基线设计，研究人员发现功能性COAs和HHD的高访视间信度，支持其在多中心环境中的使用。基线NSAD和NSAD-10M表现区分了队列A和队列B，提示基于NSAD-10M的队列分组是分层行走严重程度的实用方法。与既往LGMDD1研究一致，研究人员观察到男性和女性参与者之间以及远端为主和近端为主无力参与者之间差异极小，主要例外是握力，远端为主无力个体趋向于更弱。总体而言，近端肌肉力量以及主要反映近端功能的COAs和PROMs的下降速率在远端和近端亚组间相似，这与既往LGMDD1发现一致，并与dysferlinopathy中的观察 parallel，其中远端受累沿连续谱变化而非分离为 discrete 远端和近端表型组。横断面分析显示大多数评估的地板和天花板效应极小，主要例外是高功能参与者中PUL的天花板效应。疾病持续时间与多种疾病负担测量的相关性比年龄更强，与疾病持续时间是LGMDD1更好严重程度标志物一致。几种PROMs与疾病持续时间的相关性比所有COAs更强，提示这些PROMs可能更好地捕捉更广泛的累积疾病影响。在COAs中，NSAD、NSAD-10M和100M与疾病持续时间的关系最清晰。在整个队列中，一小部分评估——包括NSAD-10M、NSAD、NSAD-RFF和DASH——显示出最高的12个月变化反应性，并在严重程度谱系中表现最强。NSAD-10M在可行走队列B参与者中似乎特别敏感，可能反映接近失去独立行走能力参与者步行速度的大幅下降。尽管在更受损参与者和富集亚组中反应性增加，这些模式突出了敏感性可以最大化的地方，而非测量仅在这些地方有用。在罕见病试验中，广泛适用性至关重要，NSAD-10M和DASH在整个队列中保持信息性，支持其无需亚组分组的使用。最后，由于许多评估的反应性随行走严重程度变化，治疗组间基线功能表现的不平衡可能有意义地影响估计的治疗效果。对于MCID推导，研究人员将分析锚定于DDquality of life和DDwalk/move，它们与观察到的12个月变化显示最一致的关系并最小化不一致反应。MCIDROC用于定义个体水平恶化阈值，而MCIDstability提供组水平稳定性基准。为优先排序终点，研究人员将反应性与MCID可行性（相对于观察到的年变化）和可检测性（相对于基于分布的测量误差）整合在复合评分框架中（SRMavg评分和MCIDavg评分）。NSAD-10M在这些指标中表现一致良好。NSAD-RFF、NSAD、PUL、DASH和LGMD-HI也排名靠前，尽管其中几种测量的MCID阈值超过观察到的年变化或落在保守的MDC95界限内。由于MDC95严格，一些真实变化可能落在该界限内。本研究具有罕见病自然病史研究固有的局限性。小样本量和DD transitions 的有限变异性限制了若干结局/锚定组合的MCID估计。队列B中仅1名参与者完全不能行走，限制了对晚期疾病结局性能的结论。尽管几种上肢评估在队列B中显示出有前景的反应性，需要包括更多不能行走个体的更大研究来确定LGMDD1后期阶段的最佳结局测量，其中相当 proportion 患者预期失去行走能力。对于PROMs，缺乏第2天重测需要使用外部队列的ICC估计来计算SEM和MDC，因此本研究中基于PROM的MDC值应谨慎解读。此外，由于 few 参与者报告改善，研究人员无法生成基于改善的MCIDs，限制了对治疗功能获益而非稳定性的推断。最后，可能需要更长随访来定义多年间隔的轨迹。总体而言，几种COAs和PROMs在LGMDD1中显示出高信度和可测量的12个月变化。一个子集——最一致的是NSAD-10M、NSAD-RFF、NSAD、PUL和DASH——在考虑反应性、基于锚定的MCID性能和相对于测量误差的可检测性时表现最佳。这些结果为未来LGMDD1自然病史研究和干预性试验的终点选择提供了实践基础。这些相同的结局测量是否广泛适用于其他LGMD亚型仍是正在进行的GRASP-LGMD联盟的重要目标，将通过平行的亚型特异性分析来解决。