《Medicinal Chemistry Research》：Brepocitinib (Lisraya?), a first orally administered small molecule dual TYK2/JAK1 inhibitor approved for dermatomyositis in adults
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皮肌炎是一种以慢性炎症、进行性肌无力和显著皮肤表现为特征的罕见系统性自身免疫病，获批治疗选择有限。Brepocitinib（Lisraya?）是一种口服给药的酪氨酸激酶2（TYK2）和Janus激酶1（JAK1）双重抑制剂，于2026年8月27日获美国食品药品
皮肌炎是一种以慢性炎症、进行性肌无力和显著皮肤表现为特征的罕见系统性自身免疫病，获批治疗选择有限。Brepocitinib（Lisraya?）是一种口服给药的酪氨酸激酶2（TYK2）和Janus激酶1（JAK1）双重抑制剂，于2026年8月27日获美国食品药品监督管理局批准，用于治疗成人皮肌炎。与广谱JAK抑制剂不同，brepocitinib对JAK1和TYK2的活性优于对JAK2和JAK3的活性，提供差异化的激酶选择性特征。在3期VALOR试验中，每日一次brepocitinib 30 mg与安慰剂相比显著改善了总改善评分及多项皮肌炎疾病活动度指标。其获批凸显了激酶导向药物化学在罕见自身免疫病中的成功应用，并为成人皮肌炎提供了新的口服治疗选择。
研究背景：皮肌炎（DM）是一种罕见、异质性系统性自身免疫病，以炎症性肌肉受累、特征性皮肤表现及可变的多系统并发症为特征。患者可出现进行性肌无力、躯体功能受损、疲劳、吞咽困难及疼痛性或致残性皮肤病，严重影响生活质量。当前治疗主要依赖糖皮质激素、免疫抑制剂和静脉注射免疫球蛋白，但应答存在差异，长期治疗可能伴随显著毒性。对有效机制性治疗的持续需求推动了针对DM发病中细胞因子信号通路的靶向调控研究。2026年8月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准brepocitinib（Lisraya?；原PF-06700841）用于治疗成人DM，使其成为首个专门针对该人群获批的FDA口服治疗药物。研究人员开展了brepocitinib的化学、机制、药代动力学及临床转化研究。结论表明，brepocitinib是一种口服小分子，选择性抑制酪氨酸激酶2（TYK2）和Janus激酶1（JAK1），与广谱JAK抑制相比对JAK2和JAK3活性显著较弱；3期VALOR试验显示每日一次30 mg brepocitinib较安慰剂显著改善总改善评分（TIS）及多项疾病活动度指标。其获批为成人DM提供了新的口服靶向治疗选择，并展示了理性激酶抑制剂设计转化为罕见自身免疫病靶向治疗的价值。重要意义在于为DM患者提供了机制明确的口服治疗选项，同时其安全性特征提示需谨慎选择患者和监测。关键技术方法（不超过250字）：研究人员通过结构-活性关系（SAR）优化对哌嗪基-嘧啶类I型ATP竞争性抑制剂进行迭代结构改造，经X射线晶体学分析确认brepocitinib与TYK2和JAK1的ATP位点结合 orientation；采用生物化学测定激酶抑制活性（IC50），在人外周血单核细胞（PBMC）及DM患者PBMC中评估STAT磷酸化抑制；在大鼠佐剂诱导性关节炎模型中评估体内抗炎疗效；通过人体质量平衡研究（6名健康男性单次口服60 mg [14C]-brepocitinib）评估药代动力学；开展52周随机、双盲、安慰剂对照3期VALOR试验（NCT05437263），纳入241例接受标准背景治疗的成人DM患者，随机接受brepocitinib 30 mg（n=81）、15 mg（n=81）或安慰剂（n=79）。
研究结果：化学：平衡TYK2/JAK1效力与激酶选择性——通过SAR优化，研究人员从tofacitinib类似物出发，经结构改造获得brepocitinib，其TYK2 IC50=23 nM、JAK1 IC50=17 nM、JAK2 IC50=77 nM、JAK3 IC50=6494 nM，较早期化合物3效力显著提升且选择性改善；X射线晶体学确认其ATP位点结合取向。机制：研究人员通过生物化学和细胞实验发现brepocitinib高效抑制JAK1和TYK2，对JAK2效力较低、对JAK3活性极弱，在人PBMC中抑制IFN-I、IL-6、IL-12和IL-23通路STAT磷酸化，在DM患者PBMC中剂量依赖性抑制IFN-I和IL-6触发的STAT1和STAT3磷酸化；大鼠佐剂性关节炎模型中每日口服3、10或30 mg/kg共7天显著减轻足肿胀。药代动力学：通过质量平衡研究得出brepocitinib口服生物利用度约75%，达峰约0.5 h，分布容积约60 L，血浆蛋白结合约39%，为P-糖蛋白底物，主要经CYP3A4/5代谢，尿排泄为主要消除途径（88.0%）。临床转化：VALOR试验第52周brepocitinib 30 mg组平均TIS为46.5，安慰剂组为31.2，组间差异15.3分（95% CI 6.7–24.0；P<0.001），15 mg剂量未显示显著获益；30 mg组在皮肤疾病活动度、躯体功能和糖皮质激素使用等关键次要结局方面改善，最早第4周可见，并维持至第52周；30 mg组严重感染发生率高于安慰剂（10% vs 1%）。安全性：brepocitinib安全性总体可控，但伴有JAK通路抑制剂常见安全性问题，包括严重感染、病毒再激活（5%，均为带状疱疹），FDA处方信息含严重感染、恶性肿瘤、主要不良心血管事件、死亡率增加和血栓形成的黑框警告，建议定期监测淋巴细胞和中性粒细胞计数、血红蛋白、肝酶和血脂。
讨论与结论：讨论部分指出，brepocitinib代表了与tofacitinib不同的JAK抑制策略，其激酶选择性差异为在DM中研究提供了理由，但本身不能确立优越的临床疗效或安全性，须在相关疾病人群中以临床证据评估。从药物化学角度看，brepocitinib例证了理性结构优化如何整合效力、激酶选择性、立体化学控制、口服生物利用度、代谢稳定性和良好药代动力学特性于临床有效候选药物中。研究结论翻译：brepocitinib（Lisraya?）于2026年获批用于成人皮肌炎，标志着靶向免疫药理学和药物化学的重要里程碑。其口服活性且立体化学明确的分子结构——以嘧啶-吡唑激酶结合基序、构象受限的二氮杂双环核心和氟化环丙基羰基为特征——为强效双重TYK2和JAK1抑制提供了独特骨架。3期VALOR试验结果表明，靶向TYK2/JAK1介导的细胞因子信号可在皮肌炎多种表现中产生临床有意义改善，强化了该通路在自身免疫病中的治疗相关性。然而，JAK通路抑制相关的感染和其他不良事件风险强调需仔细选择患者和适当临床监测。从药物化学角度看，brepocitinib例证了理性结构优化如何将效力、激酶选择性、立体化学控制、口服生物利用度、代谢稳定性和良好药代动力学特性整合为临床有效候选药物。尽管尚需额外研究确立其长期安全性、治疗应答持久性和更广泛临床适用性，brepocitinib为开发下一代TYK2/JAK1抑制剂提供了宝贵框架。未来药物设计可能优先提高对JAK2的选择性、利用激酶结合位点中保守性较低的区域以及改善组织或通路特异性，这些进展可进一步拓展精准小分子免疫调节在皮肌炎和其他自身免疫病中的潜力。
