《Toxicology Reports》：From Nanoparticle Properties to Biological Effects: A Comparative Review of Gold and Silver Nanoparticle Toxicity
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金纳米颗粒（AuNPs）与银纳米颗粒（AgNPs）因其独特的理化性质，在成像、诊断、靶向药物递送及癌症诊疗一体化等生物医学应用中受到广泛关注。然而，其在医疗、工业及消费品领域日益扩大的应用引发了对其生物安全性的担忧。本综述批判性地审视了AuNPs与AgNPs在
金纳米颗粒（AuNPs）与银纳米颗粒（AgNPs）因其独特的理化性质，在成像、诊断、靶向药物递送及癌症诊疗一体化等生物医学应用中受到广泛关注。然而，其在医疗、工业及消费品领域日益扩大的应用引发了对其生物安全性的担忧。本综述批判性地审视了AuNPs与AgNPs在体外（in vitro）和体内（in vivo）毒性背后的机制，重点探讨颗粒尺寸、形状、表面化学、功能化及暴露条件对其生物学相互作用和毒理学特征的影响。关键机制包括氧化应激、线粒体功能障碍、基因毒性、炎症与免疫应答，以及凋亡或坏死（necrosis）的诱导。本综述特别关注银离子释放（Ag? release）在AgNPs诱导毒性中的作用，以及AuNPs的配方依赖性效应——尽管其化学稳定性通常更高，但不能被视为本身无害。本综述还讨论了生物分布、器官特异性效应、人体暴露及当前毒理学评估的局限性，强调需要标准化测试方案以及全面的剂量与暴露依赖性评估。最后，探讨了新兴的安全性设计（safe-by-design）策略和先进评估方法，以支持合理开发更安全的金属纳米材料用于生物医学和消费品应用。
**研究背景与意义**
工程纳米材料在医学和消费品中的应用日益广泛，引发了人们对金属纳米颗粒长期暴露的担忧，其中金纳米颗粒（AuNPs）和银纳米颗粒（AgNPs）因其独特的理化性质成为生物医学应用的核心材料。纳米材料通常被定义为至少有一维尺寸小于100 nm的材料，在此尺度下表现出高度依赖粒径、形貌、组成和表面化学的光学、电子、磁性、催化及生物学特性。AuNPs与AgNPs的局域表面等离子体共振（LSPR）源于传导电子在光照下的集体振荡，赋予其独特的光学特征，已应用于生物传感、生物成像、诊断、抗菌治疗、药物递送和癌症诊疗一体化。随着生物医学和商业应用的快速扩展，人体通过医疗器械、药物、化妆品、食品包装和环境来源的暴露不可避免增加。纳米颗粒通过复杂的纳米-生物界面（nano–bio interface）与生物环境相互作用，粒径、形状、表面电荷、涂层、聚集状态和蛋白冠（protein corona）形成等理化特征决定其生物分布、细胞摄取、胞内转运和生物学响应。因此，化学成分相似的纳米颗粒可能因结构特征和暴露条件不同而表现出显著不同的毒理学特征。尽管AuNPs通常被认为比AgNPs更具化学惰性和生物相容性，但越来越多证据表明两者在特定实验条件下均可诱导氧化应激、线粒体功能障碍、DNA损伤、炎症反应、免疫调节、凋亡和器官特异性毒性。此外，纳米颗粒配方、生物模型、暴露途径和实验方案的多样性导致毒理学发现异质甚至相互矛盾，使得研究间直接比较尤为困难。因此，毒性不能仅归因于纳米颗粒的元素组成，而是理化性质、纳米-生物相互作用和细胞响应之间动态互作的结果。尽管已有众多综述涉及金属纳米颗粒毒性的特定方面，但整合理化决定因素、纳米-生物相互作用、分子机制和更安全纳米颗粒设计新兴策略的金银纳米颗粒综合机制比较仍然有限。因此，本综述批判性地审视了金银纳米颗粒人体毒性的当前知识，重点关注纳米-生物相互作用、氧化应激、基因毒性、炎症、免疫毒性、凋亡和器官特异性毒性的分子机制，比较讨论了两者的毒理学特征，并指出了未来发展方向。
**关键技术方法**
本综述为叙述性比较综述，未涉及原始实验。所涵盖的研究主要基于以下方法学范畴：（1）体外细胞模型（in vitro）采用人源细胞系（如HepG2、HL-60、Jurkat T淋巴细胞、人肝细胞模型、牙周成纤维细胞、肺上皮细胞、红细胞溶血实验等），通过MTT法、台盼蓝排斥实验、彗星实验（comet assay）、γ-H2AX foci形成、 annexin V凋亡检测、 caspase-9/-3活化、Bax/Bcl-2比值、GSH耗竭、脂质过氧化和线粒体膜电位测定等终点评估细胞活力、氧化应激、DNA损伤和凋亡；（2）动物模型（in vivo）包括Fischer 344大鼠、Sprague–Dawley大鼠、Wistar大鼠和小鼠，采用口服灌胃、静脉注射、腹腔注射和吸入等暴露途径，评估生物分布、器官病理、临床化学和免疫毒性；（3）毒代动力学（TK）和人体生物监测（HBM）框架用于暴露评估；（4）组学技术（基因组学、蛋白质组学）和人工智能/机器学习（AI/ML）及基于生理的药代动力学（PBPK）模型用于安全性设计和预测；（5）标准化测试框架涉及ISO、EFSA、REACH等法规指南。样本队列来源包括US CDC NHANES等人体生物监测数据。
**研究结果**
**2. 理化性质及其生物学相关性**：通过综述合成动力学、还原剂类型、封端剂和反应条件对粒径和形貌的影响，得出AuNPs和AgNPs的尺寸（1–100 nm）、形状（球、棒、立方、三角板、星形、空心纳米笼等）和表面面积共同决定LSPR、催化活性、细胞摄取和生物分布；较小颗粒具有更高的表面原子比例和反应性，AgNPs的Ag?释放随粒径减小而增加。
**3. 毒性机制**：通过分析细胞摄取与分布、氧化应激与活性氧（ROS）生成、DNA损伤与基因毒性、炎症与免疫应答、凋亡与坏死通路，得出AuNPs和AgNPs的细胞摄取主要通过吞噬和胞饮（网格蛋白依赖/非依赖或小窝依赖内吞），粒径和形状显著影响摄取效率（如50 nm球形AuNPs摄取最高）；AgNPs通过Ag?释放、线粒体靶向和GSH抑制导致氧化应激和凋亡，而AuNPs通过表面催化、LSPR光热效应和线粒体电子泄漏产生ROS；基因毒性方面，小于10–20 nm的颗粒具有最高基因毒性潜能，AgNPs在0.5–10 μg/mL即可引起DNA断裂和微核形成，超小（<5 nm）或阳离子AuNPs在1–20 μg/mL诱导DNA损伤和组蛋白H3低乙酰化；AgNPs主要通过NF-κB和MAPK通路诱导促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-12、IL-18）释放，并具有“特洛伊木马”（Trojan horse）效应和佐剂特性，而AuNPs多表现为抗炎和免疫调节（抑制NF-κB、MAPK、JAK1/STAT3，促进M2极化）；AgNPs主要通过内源性线粒体途径（BAX上调、BCL-2下调、细胞色素c释放、caspase-9/-3/-7活化）诱导凋亡，高浓度时转向坏死，AuNPs则通过ROS、p53通路和PI3K/Akt/mTOR抑制调控细胞命运。
**4. 金银纳米颗粒比较毒性**：通过比较生物相容性、尺寸形状影响、表面功能化和剂量效应，得出AuNPs因金的化学惰性通常具有更好的生物相容性，但阳离子表面、各向异性形状和高剂量可增加毒性；AgNPs的毒性主要由Ag?释放和氧化应激驱动，呈强剂量依赖性，涂层和功能化可降低但不能消除其细胞毒性。
**5. 体外和体内毒性实验证据**：通过体外细胞和分子研究及动物模型器官特异性效应，得出AgNPs在人肝细胞1–10 μg/mL即可降低活力、增加ROS和DNA断裂，5 μg/mL引起线粒体功能障碍，10–20 μg/mL诱导p38 MAPK活化、γ-H2AX形成、G2/M阻滞和凋亡（annexin V阳性>30%）；AuNPs的IC50通常>15 μg/mL，毒性更具条件性。体内研究显示口服AgNPs（30、125、500 mg/kg/day，90天）以肝脏为目标器官，NOAEL为30 mg/kg、LOAEL为125 mg/kg；静脉注射AgNPs（5 mg/kg）引起肝肾功能指标显著升高和器官损伤；吸入AgNPs在肺部呈双相清除（快相半衰期2–4天，慢相57–100天）；口服AuNPs（5–15 nm）吸收率仅1.85%，主要蓄积于肾脏，而离子金分布更广。
**6. 人体暴露与风险评估**：通过分析暴露途径、职业和消费品暴露及生物监测数据，得出纳米颗粒主要通过摄入、吸入、皮肤接触和注射进入人体；AgNPs职业暴露浓度可达1.35 μg/m3，洗衣机废水中平均11 μg/L，户外涂料初始径流可达145 μg/L；AgNPs在脑和睾丸等屏障保护器官中持久蓄积，增加长期毒性风险。
**7. 法规视角与安全指南**：通过审视FDA、EMA、REACH、Health Canada等框架，得出当前法规要求纳米材料全面表征（粒径、形状、表面面积、表面处理、溶解速率）和毒理学数据，但标准化测试协议、暴露评估和毒代动力学数据仍显不足，基因毒性测试方法（如细菌突变试验）不适用于金属纳米颗粒。
**8. 面向安全性设计的金银纳米颗粒**：通过讨论安全性设计策略、组学评估和AI建模，得出关键设计变量包括核心尺寸和形状、表面电荷、配体密度、胶体稳定性、溶解/离子释放、蛋白冠形成和剂量；PEG/PVP、柠檬酸盐和两性离子涂层可改善稳定性，但需实证验证；组学（基因组学、蛋白质组学）和适配体（如AS1411靶向核仁素）支持个性化靶向治疗；AI/ML和PBPK模型可预测纳米颗粒性能，但受限于数据集异质性和外部验证不足，应作为决策支持工具而非风险评估替代。
**讨论与结论**
本综述讨论部分指出，当前知识缺口主要在于标准化暴露评估和毒代动力学数据缺乏、纳米颗粒与离子银的区分分析方法不足、基因毒性测试协议与纳米颗粒特性不匹配，以及法规提交材料中 physicochemical 表征和长期暴露数据不完整。安全性设计应整合可重复合成与全面表征、受控表面化学和离子释放谱、相关细胞模型的剂量-反应和时间过程评估、途径和剂量匹配的体内生物分布与清除测试，以及透明报告。组学衍生的特征（如Nrf2/ARE响应、炎症信号和凋亡相关表达谱）与理化及剂量元数据整合，可支持机制相关的模型预测，但需在研究和配方层面分离训练与测试数据、报告不确定性和特征重要性，并进行前瞻性独立验证。人工智能应作为安全性设计候选优先级排序的决策支持工具，而非标准化表征、机制研究或风险评估的替代。研究结论部分译为：总之，尽管AuNPs和AgNPs可采用相似形状（如球、棒、板和星形），AuNPs常因LSPR对形状的敏感性而用于光学和等离子体应用，而AgNPs主要利用形状调控表面反应性和抗菌活性；由于金属特异性表面能和配位偏好，晶面稳定化学略有差异。金银纳米颗粒在生物医学应用中展现出巨大前景，但其对人体潜在毒性必须审慎考虑。AuNPs通常被视为生物相容，但其毒性可取决于尺寸、形状、表面化学和器官蓄积，高剂量时可能引起氧化应激、炎症或细胞损伤。AgNPs虽作为抗菌剂有效，但更易诱导细胞毒性效应，包括氧化应激、DNA损伤和正常细胞功能破坏，尤其在长期暴露下。总体而言，精心设计、受控剂量和充分的体内研究对于最大限度减少不良反应并确保这些纳米颗粒的临床使用至关重要。
