《American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics》：Prenatal Detection of Arthrogryposis Multiplex Congenita, Present State and Future Perspectives
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摘要：先天性多关节挛缩症（Arthrogryposis Multiplex Congenita，AMC）是一组异质性疾病，以至少两个不同身体区域存在先天性挛缩为特征。尽管产前超声筛查日益普及，AMC的产前检出率仍令人失望地偏低，不足半数受累胎儿在出生前获得诊断
摘要：先天性多关节挛缩症（Arthrogryposis Multiplex Congenita，AMC）是一组异质性疾病，以至少两个不同身体区域存在先天性挛缩为特征。尽管产前超声筛查日益普及，AMC的产前检出率仍令人失望地偏低，不足半数受累胎儿在出生前获得诊断。漏诊或延迟诊断限制了知情咨询、最佳分娩计划制定及出生后早期干预的机会。本概述总结了当前关于AMC产前检出的认识，依据包括国际队列研究、登记数据、胎儿运动评估文献及患者报告的经历。研究强调了在反复结构异常扫描之外系统评估胎儿运动的附加价值、多学科诊疗路径的作用，以及表型分类（AMC第1–3组）对预后判断与咨询的重要性。同时综述了当前及新兴的基因检测策略，包括基于外显子组和基因组的检测方法，及其在挛缩胎儿中的诊断产出。最后，展望了国际合作、从胎儿到成年的标准化数据采集，以及与患者支持组织开展研究的优先方向。上述努力共同旨在提高认识、促进更早期识别，并为面临挛缩及孕期可能诊断AMC的父母提供更具针对性的咨询。
1 Introduction
先天性多关节挛缩症（AMC）是至少两个解剖区域存在先天性挛缩的先天性异常的表型描述，可伴发肢体、心脏、脑或腹部等相关异常，其病因具有异质性，涵盖遗传、代谢、感染、环境及未知因素，活产儿发生率约为1:3000至1:5000。疾病罕见使多数产科医师和超声医师难以在早孕期超声与常规中孕期胎儿超声检查中积累识别AMC早期征象的经验。产前起病时间自早孕期至晚孕期不等，表型可在妊娠期间演变或加重并出现新的异常，均构成检出障碍。自2007年起，国际AMC领域专家与患者及其家庭通过四届国际关节挛缩症研讨会共享知识并确定改进重点，2020年成立国际AMC联盟，2024年蒙特利尔第四届研讨会就产前诊断能力与未来规划进行讨论，目标在2028年斯德哥尔摩第五届研讨会报告进展。
2 Prenatal Detection
基于超声结构异常评估的产前检出率在26%至53%之间；当结构评估与运动评估序贯联合进行时，检出率可提升至接近100%。目前约半数AMC患儿出生时无产前诊断，父母与医务人员在出生后意外面对诊断，缺乏产前识别使预后咨询、治疗方案选择及理想分娩地点（宜具备AMC专业知识的中心）的规划均无法实现。
3 How to Improve Prenatal Detection
要求所有医务人员精通AMC并不现实，因其并非单一疾病实体，而是多种先天性挛缩伴异质性病因的表型总称。多项调查显示，成年AMC女性及AMC患儿母亲对诊治医师缺乏AMC知识表示担忧。研究识别出影响及时检出的五个产前体验方面。
3.1 Multidisciplinary Team
在罕见病专长多学科团队内协作可提高产前诊断可能性，团队应定期讨论产前超声发现的异常。团队至少应包括产科医师、新生儿科医师、临床遗传学家，怀疑AMC时还应包括儿童骨科医师、儿童神经科医师、儿童康复医师、社会工作者和病理学家，各学科提供互补视角。大型胎儿医学科（FMU）建议各专业至少两名代表定期（如每3个月）参与，以通过教育、质量评估和研究维持专长并保障诊疗连续性。产前咨询中应明确说明单个或多个挛缩胎儿的广泛病因谱，包括即使初始表现仅局限于单一关节或肢体亦可能存在罕见基础疾病。
3.2 Classification of AMC
鉴于疾病高度异质性，即使出生后亦难以准确归入现有多种分类系统。胎儿医学提出两步法：首先依据初次超声所见（挛缩、胎儿运动及伴发异常）分类，随访检查明确表型演变；其次区分外在与内在病因。外在病因包括宫内空间受限（如子宫肌瘤、双胎妊娠）、母体疾病（如重症肌无力、糖尿病）、药物或娱乐性药物暴露（如酒精、可卡因）及病毒感染（如巨细胞病毒、风疹、寨卡）。内在病因可通过基因检测探索。基于出生后临床表现的三组分类可应用于产前：第1组仅累及肢体（如Amyoplasia），为最常见类型，尚无家族遗传形式报道，认为与早孕期血管破坏有关，预后取决于身体功能、疼痛及生活质量，后者可达成一般人群水平；第2组为肢体受累伴或不伴相关异常，以手足远端挛缩为主，即远端关节挛缩症，遗传方式以常染色体显性为主，仅约半数病例明确遗传学病因，多数成年后认知正常、教育水平较高并可自立；第3组累及肢体与中枢神经系统（CNS），可表现为智力障碍及致死性病程，病因包括遗传、母体疾病、母体感染及致畸物暴露，包含胎儿运动不能变形序列（FADS），常因吞咽与呼吸问题（后者多由肺发育不全所致）导致产前或新生儿期致死结局。鉴于第3组常累及CNS且鉴别诊断广泛，及时获得全面基因检测尤为重要，早期分子诊断可为病因、预后、再发风险及预期临床病程提供信息，支持知情咨询与共同决策。
3.3 Care Pathway
建立医院特定的疑似或高危AMC胎儿诊疗路径可支持系统评估与一致咨询，路径应结合医院与国家条件调整。建议纳入转诊标准（任何关节挛缩、双侧马蹄内翻足、多发挛缩、运动减少伴或不伴其他结构异常）、系列超声检查的顺序与时机、基因检测指征与可用检测、多学科团队各成员职责，以及关于妊娠继续、分娩规划与出生后照护的咨询时机。八步路径自孕14–20周转诊行靶向或高级超声（结构解剖与系统运动评估）及首次咨询开始，间隔14–19天重复靶向超声再评估，随后多学科团队会议复核所见并鉴别AMC第1、2、3组与FADS，于孕24周前进行第二次咨询，约28周随访超声并规划围产期照护、核查DNA保存，出生时由新生儿科与儿科专科医师会诊并协调产后照护，产后6周行产科复查与儿童临床评估，产后8–10周召开多学科随访会议更新诊断、照护计划、家庭咨询并讨论再发风险。产前超声在早期识别中居核心地位，发现挛缩或其他提示特征应转诊行靶向或高级超声，包括详细结构评估与系统胎儿运动评估；因表型可随妊娠演变，需系列超声动态评估挛缩进展或稳定、伴发异常与运动模式，以区分AMC分组、个体化咨询并尽早识别FADS。早期表现如单一解剖区域挛缩或颈项透明层增厚可能 initially 不满足AMC定义，而缺乏运动或与之相关的水肿改变等严重表现可掩盖检出，对非特异性早期与后期征象的认识应促使随访超声以判断看似孤立的挛缩是否持续孤立。调查数据显示父母常认为产前咨询过于乐观（如将AMC描述为"仅是足或手的问题"）或过于悲观（如将所有AMC等同于FADS），结构化诊疗路径结合AMC特异性分类有助于避免此类极端并支持更均衡的咨询。
3.4 Ultrasound Examinations
3.4.1 Structural Assessment
早孕期超声与常规中孕期胎儿超声可提供挛缩及AMC可能相关异常的信息，发现任何此类异常应转诊至FMU行专家级靶向或所谓高级超声以更详细评估胎儿表型。产前超声可显示的伴发异常包括面部扁平、肢体周径减小提示肌肉萎缩、其他肢体畸形（如蜘蛛指）、唇腭裂、脊柱侧弯及心脏异常；第3组还可见CNS异常、蹼状改变、水肿、胎儿水肿、提示肺发育不全的胸廓形态异常、持续臀位、持续头后仰、骨折、胃泡持续不充盈、羊水过多及胎儿生长受限。高级神经超声检查可进一步提高相关CNS异常的检出。三组间的区分有赖于对可能表型表达的认识，但部分特征存在重叠，如患肢周径减小为第1组常见特征亦见于第2、3组；相反，妊娠期间挛缩模式不变使第3组可能性降低。
3.4.2 Systematic Motor Assessment of the Fetus
出生前运动评估仅限于超声观察胎儿自发运动，因无法通过操作胎儿进行直接神经系统检查。自发运动反映实际CNS的功能表达，并受神经肌肉系统、脊髓完整性、周围神经、效应肌肉、皮肤与羊水、宫内环境、胎盘功能或宫内空间受限等内外因素影响。系统胎儿运动评估基于自发运动活动，包括三方面：特定运动模式的区分（惊跳、整体运动、伸展、打嗝、呼吸运动、孤立手臂与腿运动、手–面接触、踏步运动、孤立头后仰、前屈与旋转、张口、吸吮与吞咽、非营养性吸吮及哈欠，胎儿表现至少八种即评为分化正常）；定性评估（速度、幅度、方向、身体部位参与、活动增减及流畅性，正常胎儿至少满足六项中的五项且有充分变化）；定量表现（依据与孕龄相关的规范数据评估整体运动次数，整体运动为最频繁且定性最复杂的特定运动模式，15分钟内至少应观察到三次以优化定性评估）。出生后整体运动质量已用于识别高危早期神经发育异常；出生前已在包括AMC在内的多种高危人群中开展。AMC第1、2组整体运动次数通常不减少，而第3组约半数胎儿减少。羊水过少情况下定性评估信息量最大，中度羊水减少仅运动幅度受限，更严重者幅度与速度均下降，这些改变为暂时性并于出生后1–5周内恢复正常。一般孕24周前观察15分钟即可，健康胎儿偶有无运动期可达13分钟，此时建议将观察期加倍；近足月需更长观察时间，因36周起行为状态更趋确立，休息期可持续20–40分钟。尽管耗时，将观察窗延长至15分钟具有临床意义，可区分第1、2组与第3组：第1、2组胎儿存在运动，但整体运动及孤立手臂与腿运动中仅挛缩关节参与减少，其他部位运动保留；第3组发展为FADS的胎儿则无论有无挛缩，所有关节的定性运动均受影响。孕24周前挛缩胎儿在30分钟观察期内完全无运动为FADS的明确特征，但"运动不能"一词所指的缺失并非总会出现，近期64例产前表型符合AMC的队列中仅13例（20%）于系统运动评估中无胎动，其余胎儿存在运动；即使FADS，半数胎儿整体运动数量正常。运动评估旨在发现运动活动恶化的早期特征，目前已描述五种定性恶化起病参数。生物物理评分虽亦用于先天异常胎儿并发现肌肉骨骼组运动减少、CNS组肌张力降低，但其四项参数计分相加，后续孕龄再评估无法反映各参数的恶化情况。关于孕妇体验，170名AMC胎儿母亲中多数（75%）感觉到胎动，甚至每日（69%），且整个孕期稳定（63%）；约三分之一母亲认为胎动正常，另三分之一认为异常，约五分之一认为减少。有母亲报告其胎动感受在某些情况下被医务人员用于否定AMC的潜在诊断，尽管已检出胎儿挛缩；此外晚孕期胎动减少时医务人员常因早前超声所见而不当安心，延误识别或检查。简言之，存在挛缩的胎儿即使母亲感觉到胎动仍可能为AMC，对晚孕期胎动减少的主诉应认真对待，尤其在中孕期超声已见挛缩者。迄今尚无研究系统考察AMC妊娠中超声所见与母亲胎动感知的关系。一个有趣但未经证实的理论是胎动减少可致挛缩、蹼状改变与面部扁平，而胎动增加（如通过母亲运动或咖啡因摄入）或可预防或减轻AMC相关挛缩；胎儿运动刺激能否增加挛缩关节活动尚不清楚，有关知识主要获自晚孕期，可能已处于挛缩发展的晚期阶段；声音等生理性刺激可增加已处于清醒行为状态的胎儿活动，而振动声等非生理性刺激扰乱行为状态组织，不应常规应用；健康母亲摄入咖啡可延长胎儿活跃清醒状态并增加整体运动与心率（90–180分钟），但规律摄入后此效应消失，提示胎儿对刺激的耐受/习惯化。
3.5 Genetic Evaluations
高级超声检出胎儿挛缩时应讨论产前基因检测的选择。鉴于可能的遗传病因广泛，包括拷贝数变异（CNVs）所致染色体异常与单核苷酸变异（SNVs）所致单基因病，产前检测通常包括快速非整倍体检测、染色体微阵列分析及在绒毛膜绒毛或羊水样本上进行的外显子组测序（ES）或基因组测序（GS）。传统上孤立性先天肢体异常被认为遗传病因可能性低于多发异常，但新证据对此提出挑战：孤立性马蹄内翻足胎儿诊断产出（CNVs与SNVs）接近10%，单侧与双侧相似，强调即使看似孤立或轻微表现亦应考虑遗传评估。随二代测序技术引入，诊断产出显著提高，基于三人组的ES较靶向基因panel测序可识别更多致病或可能致病变异；纵向队列数据显示AMC总体遗传诊断产出由早期约14%升至2007至2021年间的近50%，反映技术进步与表型分层改善。诊断产出不仅取决于检测策略，也取决于胎儿表型的准确全面刻画及临床医师、临床遗传学家与实验室遗传学家间的密切协作；胎儿表型（挛缩、伴发结构异常、胎儿运动模式及其在系列超声中的演变）的详细记录可指导检测选择并促进基因组变异解读，跨学科沟通在诊断全程至关重要，尤其当早期孕龄某些解剖特征尚不能可靠显示致产前表型不完整，或表型随妊娠演变出现新异常时；向实验室提供更新的表型信息可支持变异优先级排序与基因型–表型关联，实验室遗传学家的反馈可帮助临床医师识别需靶向再评估的额外表型特征，从而提高诊断产出。目前产前基因检测多依赖靶向ES panel，而出生后诊断日益采用全外显子组测序或全基因组方法，此差异主要源于产前环境中意义未明变异（VUS）解读的挑战，因产前表型谱不完整且基因型–表型关联常描述不足，出生后可获得更多表型特征。表型与基因表达的相关性依赖于已发表病例的可检索文献，人类表型本体（HPO）即基于此比较原则，国际AMC联盟已补充涵盖AMC自宫内至成年各种表型表达的HPO术语。ES panel通常遗漏某些变异，可能需追加检测，如DMPK/强直性肌营养不良、SMN1/脊髓性肌萎缩及FADS和/或AMC时的MS-MLPA检测Beckwith-Wiedemann综合征与Prader Willi综合征，追加检测可依具体临床特征与家族史而定；部分三级中心正逐步引入基因组测序以克服技术挑战。AMC个体基因检测尚未常规开展，很大程度上取决于检测可及性，尤其对当今成年患者；一项53名希望妊娠的AMC女性调查显示74%希望就诊遗传学家以更好理解自身AMC病因及潜在遗传影响。本节策略适用于产前与出生后评估，但检测选择与解读在两种情境下不同：产前检测由超声观察的胎儿表型引导，出生后评估可纳入详细体格与神经系统检查的额外表型信息；具体而言，外部体格检查（直接观察解剖结构与自发运动）及神经系统检查（肌张力、关节柔韧性、有无凹陷）可提供出生前超声之外的补充信息；围产期死亡时应行外部与内部尸检；14例FADS胎儿系列中出生后检查在12例提供额外信息；多学科团队可进一步细化分类并识别AMC潜在病因，必要时开展基因与代谢检测及肌肉活检。
4 Future Perspectives
国际合作涵盖照护、教育与研究及患者支持组织。未来计划包括建立覆盖自胎儿至成年的AMC全球登记。
4.1 Patient Care
致力于建立自胎儿至成人的国际AMC登记，对从病例系列迈向更大规模经验与信息汇总至关重要，有助于推断并理解众多病因学形式间的临床差异，国际途径有助于为极罕见疾病建立患者类别以更完整描述，纵向数据积累可刻画年龄相关表型变化及不同异质性病因AMC治疗方式的结果。地方与国家登记正在建立或已建立，具备整合入国际登记的可能，此工作可依托国际AMC联盟两项关键举措：采用德尔菲共识法建立最小共同数据元素集，及优化HPO注释以更好捕捉罕见先天疾病表型特征，尤其是AMC全生命周期相关者。
4.2 Education
AMC教育需求存在于医务人员、家庭/患者与研究者等利益相关群体内部及之间多个层面。举措包括：支持多学科团队与医院特定非标准妊娠诊疗路径的发展，以促进检查选择与知情咨询；提供可展示AMC广泛谱系的咨询；对妇科医师、超声医师及其他参与产前照护的首诊医务人员开展靶向教育以提高早期识别，培训应聚焦于实施与解读系列产前超声、识别提示AMC的关键超声特征及把握转诊至专科FMU的时机，多学科评估超声特征对识别罕见病AMC的多种症状至关重要，由具备AMC知识的专科多学科团队进行咨询与治疗将整体改善产前与围产期照护。系列超声应同时包含详细解剖评估与系统胎儿运动评估：产前及出生后解剖评估不仅应精确描述关节姿势与伴发异常，还应记录有无蹼状改变及提示肌肉萎缩的肌肉组织减少；系统胎儿运动评估的教育有实践建议支持，该评估体系有助于区分正常胎儿运动、AMC第1、2组运动及第3组FADS所见的运动恶化早期征象，此教育得到两项研究支持，其一通过比较有与无运动评估经验超声医师的眼动轨迹阐明差异，其二比较两种教学方法对医学生胎儿运动教学的效果；国际AMC联盟成员计划联系美国超声医学研究所与国际妇产科超声学会开发电子学习模块。多学科团队产前检出与咨询的有益作用已被倡导，并将通过发表阐释表型与基因型发现重要性的论文予以推动，如关于表型随时间变化及VUS发现的研究；多学科团队成员可按学科相互教育咨询内容，增强对父母咨询的一致性。
4.3 Research
已识别的最重要目标之一是提高并持续增强对AMC产前检出的认识。尽管产前检出挑战早已被认识，未检出胎儿挛缩的比例仍居高不下。需开展研究以建立兼顾成本效益并最大化识别需深入评估胎儿的产前筛查最佳实践，包括标准化孕期与出生后应引起关注的主客观所见并开发算法。在疾病更广泛层面，需加深对基础病因的理解，既包括病因广度，也包括其如何导致引起关节挛缩的胎儿运动不能；关于神经肌肉发育的解剖与细胞过程的认识增长将进一步阐明导致AMC的发育异常通路；按相似生物学与细胞过程对基因分组已形成19个分组，可能有助于更好理解疾病通路；一旦阐明遗传对妊娠过程中解剖与细胞变化的影响，AMC与FADS中异常运动发育的不同起病时间或可得到解释。
4.4 Collaboration With Patient Support Organizations
联系患者支持组织有助于AMC患者及家庭成员获取当前知识与照护可能性的最新信息，国际协作亦促进知识交流、推动教育举措，并使资源有限国家的家庭受益于共享专长与既有支持网络。转诊至患者支持组织可为患者与家庭成员提供医学、社会与实践问题的直接联系渠道；患者支持组织众多但并非总易在互联网检索到，近期研究中活跃的组织可协助查找。反之，鼓励医务人员成为专长中心并/或为患者支持组织提供咨询与医学建议，患者支持组织将向有亲身经历者及其家庭成员提供此信息。与各类患者支持组织的国际合作使其能就提出的问题开展研究并给出答案，例如关于产前检出的研究。
5 Conclusion
活产多发挛缩患儿中AMC产前检出不足半数。将照护集中于具备专长的中心、多学科团队协作、倡导系列结构异常扫描及在可能时开展胎儿运动评估，可提高产前检出。AMC国际登记将提供自胎儿至成年的表型表达、基础病因与治疗结局所需信息，改善对这一高度异质性疾病患者的咨询与治疗决策。汇聚医务人员、研究者、有亲身经历者与患者支持组织的专长，将改善个体化照护、研究问题选择及提高AMC认识所需的教育。
