脓毒症急性肺损伤中 S100A8 依赖性上皮修复调控及潜在治疗诊断策略

《Respiratory Research》：S100A8 is associated with transitional epithelial dysfunction in sepsis-induced acute lung injury

摘要

背景

脓毒症引起的急性肺损伤仍然是主要的死亡原因之一，这主要是由于持续的炎症损伤和肺泡上皮再生能力受损。然而，导致脓毒症性肺损伤中上皮修复失败的具体调控机制尚未完全明了。本研究旨在确定脓毒症性急性肺损伤中涉及的关键上皮细胞状态和调控分子，并探索潜在的诊断和治疗策略。

方法

整合并分析了脓毒症急性肺损伤组和对照组肺组织的单细胞RNA测序数据，以表征上皮细胞群体、细胞间通讯以及与疾病相关的转录变化。通过差异表达和富集分析来识别失调的信号通路。采用共识多算法机器学习框架筛选诊断基因，并在独立验证队列中评估其预测性能。通过盲肠结扎和穿孔的小鼠模型进行体内实验，通过组织学分析、炎症细胞因子测量、免疫染色和生存分析来评估帕quinimod对S100A8/A9相关炎症信号通路调节的作用。

结果

单细胞分析显示，在脓毒症性急性肺损伤中Krt8阳性的过渡性上皮细胞明显增多。S100A8在这类过渡性上皮细胞中异常上调，表明上皮修复程序受到干扰。药物抑制S100A8可以减少Krt8阳性过渡性上皮细胞的积累，减轻肺部炎症损伤，降低炎症细胞因子的释放，并在一定程度上改善脓毒症小鼠的存活率。机器学习分析确定了六个核心诊断基因，包括ARL6IP1、CEBPA、PDK4、CAT、NPC2和TSPAN2，这些基因在独立验证数据集中的区分性能表现中等。

结论

本研究发现了与脓毒症性急性肺损伤中过渡性上皮功能障碍相关的S100A8依赖性调控轴线。这些发现表明，抑制S100A8可能是一种潜在的治疗策略，而机器学习得出的基因特征可能对脓毒症相关肺损伤具有实用的诊断价值。