CRISPR 筛选鉴定逆转 TP53 突变结直肠癌顺铂耐药性的 DNA 修复基因

《BMC Cancer》：Overcoming cisplatin resistance in TP53-null colon cancer organoids

　　

摘要

背景

结直肠癌（CRC）的顺铂化疗存在剂量限制性的副作用和药物耐药性的产生，这导致治疗效果下降。结肠癌中的耐药表型主要是由于p53调控的DNA损伤信号通路的变化和/或细胞错配修复途径的缺陷。因此，提高顺铂化疗的疗效仍然是一个重大挑战。

方法

在本研究中，我们使用了一种TP53基因敲除（TP53-KO）的患者来源的结肠肿瘤类器官模型，在有无顺铂的情况下进行了全基因组CRISPR敲除筛选，识别出能够使顺铂耐药的TP53-KO结肠癌类器官重新敏感于顺铂治疗的基因敲除突变。

结果

DNA修复途径中的基因敲除（包括范科尼贫血相关基因）可以使TP53-KO结肠癌细胞重新对顺铂产生敏感性。抑制ERCC6、FANCL和BRIP1基因能够增强顺铂在TP53-KO结肠癌类器官中诱导的细胞死亡。

结论

这些发现表明，针对这些途径可能是克服TP53突变结肠癌细胞对顺铂耐药性的有效方法。