《Brain and Behavior》：Ventricular and Choroid Plexus Morphological Alterations and Their Associations With Peripheral Biomarkers in Behavioral Variant Frontotemporal Dementia
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背景 额颞叶痴呆（FTD）是一种神经退行性疾病，也是早发性痴呆的主要原因。脑室和脉络丛体积的改变已在多种神经退行性疾病中被报道。行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）中脑室系统和脉络丛的形态学改变及其与临床和病理生理特征的关联尚待充分探索。方法 研究人员使用T1加
背景 额颞叶痴呆（FTD）是一种神经退行性疾病，也是早发性痴呆的主要原因。脑室和脉络丛体积的改变已在多种神经退行性疾病中被报道。行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）中脑室系统和脉络丛的形态学改变及其与临床和病理生理特征的关联尚待充分探索。方法 研究人员使用T1加权MRI评估了120例bvFTD患者和87例正常对照（NC）的脑室体积、脑室不对称指数和脉络丛体积。分析了其与临床量表、脑体积和血浆生物标志物的相关性，随后进行了中介分析和诊断效能评估。结果 bvFTD患者表现出显著的脑室扩大（以下角侧脑室最为明显）和脉络丛肥大。脑室体积与灰质萎缩、行为损害评分和血浆生物标志物（如胶质纤维酸性蛋白，GFAP）相关。中介分析显示，GFAP介导了脑室扩大与行为异常之间的关联。下角侧脑室体积显示出最高的诊断效能（AUC = 0.9550）。结论 显著的脑室扩大和脉络丛肥大参与bvFTD的病理过程。下角侧脑室可作为高度敏感的的诊断指标，GFAP介导的炎症在连接脑室形态学改变与行为缺陷中发挥关键作用。
研究背景：额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）是一种以额叶和颞叶进行性神经退行为主要特征的早发性痴呆，行为变异型（behavioral variant frontotemporal dementia，bvFTD）是最常见的亚型，临床以显著的行为异常和额颞叶萎缩为特征。既往研究多聚焦于皮层区域的变化，而脑室系统在FTD发病机制中的潜在贡献尚未被充分探索。脑室系统的结构架构包括脑室体积、不对称性以及脉络丛（choroid plexus）体积。越来越多的证据将脑室系统异常（如脑室大小和脉络丛体积）与神经退行性疾病相关联，包括阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、FTD、路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）和伴轻度认知障碍的帕金森病（Parkinson's disease with mild cognitive impairment，PD-MCI）。值得注意的是，在FTD前驱期已观察到脑室体积的改变，凸显了阐明脑室系统在FTD中作用的重要性。此外，脉络丛近期被认为是反映脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）产生和类淋巴系统功能的重要标志物，在AD和FTD中均已被证实存在肥大并与临床特征相关。然而，目前缺乏在较大FTD队列中对脑室系统改变的系统性研究及其与反映这些病理生理过程的外周血生物标志物之间关系的探讨。基于此，研究人员开展了本项研究，旨在阐明脑室系统在FTD病理生理中的作用，评估侧脑室、下角侧脑室、第三脑室和第四脑室的体积，以及侧脑室和下角侧脑室的不对称性和脉络丛体积，进一步确定这些指标与临床量表、脑体积和血浆生物标志物的相关性，并探索脑室系统与临床表型之间关联的中介因素。
关键技术方法：研究人员开展了一项横断面研究，招募自2014年7月至2025年10月于宣武医院神经内科就诊的门诊或住院患者及同期社区健康筛查的健康志愿者，最终纳入120例bvFTD患者和87例正常对照（normal controls，NC），对照组的年龄、性别和教育程度与患者组匹配。使用T1加权MRI进行神经影像数据采集，通过FreeSurfer软件提取脑体积和皮层厚度，并使用其自动分割工具（aseg）提取脑室和脉络丛体积，分割错误经人工校正。采集50例FTD患者的空腹外周血，采用S-PLEX电化学发光免疫分析法测定GFAP、神经丝轻链（neurofilament light，NFL）和总tau（total Tau，t-tau），使用ELISA试剂盒测定转化生长因子-β1（transforming growth factor-beta 1，TGF-β1），采用Luminex xMAP多重检测技术测定基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、血小板衍生生长因子-BB（platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB）、半乳糖凝集素-3（galectin-3）、几丁质酶-3样蛋白1（chitinase-3-like protein 1，CHI3L1）、趋化因子fractalkine（CX3CL1）、血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、几丁质三糖苷酶-1（chitotriosidase-1，CHIT1）和血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）。统计分析使用Python 3.11.7和R 4.0.5，采用偏相关分析控制年龄、性别和教育程度，以错误发现率（false discovery rate，FDR）校正多重比较，使用中介包通过bootstrap重采样（5000次迭代）检验间接效应显著性，并生成受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估诊断效能。
研究结果：（1）人口学与临床特征：两组在年龄（bvFTD：62.03 ± 6.23岁；NC：61.03 ± 6.52岁；p = 0.2657）和教育年限（bvFTD：8.89 ± 4.25年；NC：9.57 ± 2.14年；p = 0.1704）方面无显著差异。bvFTD组在所有临床和神经心理学量表上均显著差于NC组（均p < 0.0001），平均发病年龄为59.71 ± 6.17岁，平均病程为2.27 ± 1.53年。（2）bvFTD中脑室和脉络丛形态学改变：与NC相比，bvFTD患者除侧脑室不对称指数外，所有脑室特征均表现出显著改变。下角侧脑室扩大最为明显，左侧下角侧脑室（bvFTD：1869.04 ± 1232.46 mm3；NC：393.86 ± 266.66 mm3；t = 10.97，p < 0.0001）、右侧下角侧脑室（bvFTD：1691.70 ± 1389.92 mm3；NC：386.80 ± 224.98 mm3；t = 8.6693，p < 0.0001）和总下角侧脑室（bvFTD：3560.74 ± 2171.92 mm3；NC：780.66 ± 450.70 mm3；t = 11.75，p < 0.0001）均表现出极显著差异。下角侧脑室不对称指数在bvFTD中显著高于NC（0.1276 ± 0.5981 vs. ?0.0320 ± 0.4603；t = 2.0806，p = 0.0387）。脉络丛方面，bvFTD患者左侧脉络丛体积为952.18 ± 277.43 mm3，NC为621.70 ± 246.02 mm3（t = 8.87，p < 0.0001）；右侧脉络丛体积为933.20 ± 274.65 mm3，NC为607.33 ± 202.89 mm3（t = 9.37，p < 0.0001）。（3）脑室特征与临床量表、神经影像和血浆生物标志物的关联：脑室体积与皮层和皮层下灰质体积呈负相关，如左侧侧脑室体积与总皮层体积呈负相关（r = ?0.2922，p = 0.0488），右侧侧脑室体积与右侧皮层体积呈强负相关（r = ?0.4746，p = 0.0009）。下角侧脑室不对称指数与右侧皮层体积（r = 0.5710，p < 0.0001）和右侧脑白质体积（r = 0.3025，p = 0.0410）呈正相关。脑室体积与行为和认知损害评分呈正相关，侧脑室体积与额叶行为量表（Frontal Behavior Inventory，FBI）淡漠评分（r = 0.5933，p < 0.0001）和FBI总分（r = 0.5743，p < 0.0001）以及日常生活活动能力（activities of daily living，ADL）评分（r = 0.4085，p = 0.0048）呈强正相关。第三脑室体积与ADL评分（r = 0.5233，p = 0.0002）和FBI总分（r = 0.5094，p = 0.0003）强相关。在外周血生物标志物方面，左侧侧脑室体积与VCAM-1（r = 0.3462，p = 0.0184）和GFAP（r = 0.3272，p = 0.0264）呈正相关；左侧下角侧脑室体积与CHI3L1（r = 0.3196，p = 0.0304）和GFAP（r = 0.3579，p = 0.0146）呈正相关；右侧脉络丛体积与t-tau（r = 0.3222，p = 0.0290）呈正相关。病程与左侧侧脑室体积（r = 0.307，p = 0.038）、右侧侧脑室体积（r = 0.340，p = 0.021）、侧脑室体积（r = 0.341，p = 0.020）、第三脑室体积（r = 0.445，p = 0.002）、左侧脉络丛体积（r = 0.309，p = 0.037）和右侧脉络丛体积（r = 0.357，p = 0.015）呈正相关，经FDR校正后仅病程与第三脑室体积的相关性仍具有统计学意义。（4）GFAP介导脑室与临床特征之间的关联：中介分析显示，GFAP在侧脑室体积与FBI总分之间发挥显著中介效应（ACME = 0.0001，p = 0.0376），占总效应的13.38%。对于左侧下角侧脑室，GFAP介导了其与FBI淡漠评分（ACME = 0.0010，p = 0.0190）和FBI总分（ACME = 0.0015，p = 0.0228）的关联，分别解释总效应的31.43%和27.59%。此外，GFAP还介导了下角侧脑室体积与FBI淡漠评分（ACME = 0.0006，p = 0.0196）和FBI总分（ACME = 0.0009，p = 0.0148）之间的关联，中介比例分别为29.34%和32.40%。（5）脑室和脉络丛指标的诊断价值：ROC曲线分析显示，下角侧脑室体积诊断效能最高（AUC = 0.9550，95% CI：0.9274–0.9826，p < 0.0001），其次为左侧下角侧脑室（AUC = 0.9450，95% CI：0.9144–0.9756，p < 0.0001）和右侧下角侧脑室（AUC = 0.9333，95% CI：0.8995–0.9671，p < 0.0001）。第三脑室也显示出良好的诊断性能（AUC = 0.8800，95% CI：0.8342–0.9258，p < 0.0001），侧脑室（AUC = 0.8667，95% CI：0.8183–0.9150，p < 0.0001）及其左右分区具有中到高AUC值。脉络丛体积也显示出诊断效用，右侧脉络丛（AUC = 0.8383，95% CI：0.7851–0.8915，p < 0.0001）优于左侧脉络丛（AUC = 0.8248，95% CI：0.7694–0.8801，p < 0.0001）。第四脑室诊断效能较弱（AUC = 0.6101，95% CI：0.5335–0.6866，p = 0.0125），脑室不对称指数的诊断价值较差。
讨论部分总结：本研究发现在bvFTD患者中存在广泛的脑室和脉络丛改变，且与临床、影像和血液生物标志物相关。下角侧脑室体积增大最为显著，在bvFTD患者与健康对照之间的判别能力最强。中介分析确定了GFAP在脑室扩大与行为异常之间关联中的统计学中介效应。这些发现提示脑室系统形态学可能作为反映FTD疾病负荷的潜在影像学标志物，并揭示了星形胶质细胞活化、脑室扩大和行为损害之间可能的联系。在脑室系统结构改变方面，本研究发现的bvFTD患者脑室扩大和脉络丛肥大与既往研究一致，下角侧脑室的显著扩大可能与其解剖位置邻近内侧颞叶结构有关，而颞叶萎缩是bvFTD的早期病理特征之一。脉络丛作为CSF产生和类淋巴系统功能的核心结构，其体积增大为FTD中类淋巴系统功能障碍提供了新证据，潜在机制可能是脉络丛肥大导致CSF循环异常和类淋巴清除受损，从而促进病理蛋白积累并加速神经退行性过程。在脑室特征与临床症状的相关性方面，脑室体积与FBI淡漠评分、总分和ADL评分呈正相关，与MMSE和MoCA等认知量表评分呈负相关，表明脑室扩大程度与bvFTD患者的行为异常和功能下降密切相关。第三脑室体积与ADL评分相关性最强，可能与第三脑室周围边缘系统结构（如丘脑和海马旁回）的分布有关，这些区域萎缩导致脑室扩大的同时直接影响患者的ADL和情绪调节功能。此外，第三脑室扩大与病程相关，提示其可能反映疾病过程中累积的神经退行性改变而非仅作为组织损失的早期标志物。在脑室特征与脑体积的负相关方面，本研究证实脑室体积与皮层和皮层下灰质体积呈显著负相关，右侧侧脑室与右侧皮层体积相关性最强，为脑室形态与中枢神经系统病理密切相关提供了进一步证据。下角侧脑室不对称指数与右侧皮层体积和右侧白质体积呈正相关，可能反映bvFTD特征性的不对称神经退行性变。在脑室系统特征与血液生物标志物的关联方面，本研究首次发现脑室指标与多种炎症和神经退行性生物标志物相关。GFAP作为星形胶质细胞活化的经典标志物，中介分析揭示其在脑室扩大与行为症状之间关联中的显著中介效应，提示星形胶质细胞活化在FTD中的关键病理生理作用。CHI3L1与小角侧脑室体积的相关性进一步支持炎症在bvFTD病理中的核心作用，t-tau与脉络丛体积的相关性提示脉络丛增大与神经元损伤严重程度相关。在诊断价值方面，下角侧脑室体积是诊断bvFTD的最佳指标（AUC = 0.9550），其作为侧脑室的延伸邻近内侧颞叶结构，体积变化可能更敏感地反映早期病理损伤。脑室指标具有多项优势，包括因邻近磁体等中心而减少梯度非线性导致的图像失真，以及脑室与组织之间的高对比度便于自动分割和在大型临床试验中实施。本研究存在一定局限性：样本来自单中心，可能存在选择偏倚；横断面设计无法阐明脑室形态学和脉络丛体积的时间动态及其与疾病进展的关联，观察到的GFAP中介效应反映的是统计学中介而非生物学因果关系；生物标志物亚组样本量相对较小可能限制统计效力，缺乏神经病理学确认妨碍了不同病理亚型的比较；未纳入AD和DLB等其他痴呆亚型进行对比分析，难以确定这些发现的特异性。
研究结论翻译：本研究证实bvFTD患者存在显著的脑室扩大和脉络丛肥大。下角侧脑室体积可作为从健康对照中诊断bvFTD的高度敏感指标，炎症在脑室形态学改变与行为异常之间的关联中发挥关键作用。这些发现为临床诊断提供了潜在的生物标志物，并确定了治疗干预的新靶点。
