中性粒细胞百分比与白蛋白比值升高与急性缺血性卒中相关性肺炎的关系：一项回顾性队列研究

《Brain and Behavior》：Elevated Neutrophil Percentage-to-Albumin Ratio Is Associated With Stroke-Associated Pneumonia in Acute Ischemic Stroke: A Retrospective Cohort Study

　　

目的：卒中相关性肺炎（SAP）是急性缺血性卒中（AIS）常见且严重的并发症。中性粒细胞百分比与白蛋白比值（NPAR）是一种来源于常规血液检测的复合炎症与营养标志物。本研究探讨了NPAR与SAP之间的关联，并评估了其函数形式及增量判别价值。 患者与方法：本二次分析采用了一个单中心AIS登记数据库，筛选了2016年9月至2022年9月期间连续收治的2150例入院患者；其中1766例患者构成了NPAR分析队列。采用多变量逻辑回归、广义加性模型（GAM）及两段式逻辑回归评估了经log2转换后的NPAR与SAP之间的关联。 结果：376例患者（21.3%）发生了SAP。在校正了模型3中的18个预设协变量后，NPAR与SAP独立相关（NPAR每增加一倍的校正优势比[OR] = 6.14；95%置信区间[CI]，3.19–11.82；p < 0.001）。与最低四分位数相比，随着NPAR四分位数的增高，发生SAP的校正OR分别为1.16（95% CI，0.68–1.99）、1.72（95% CI，1.04–2.83）和3.48（95% CI，2.08–5.83）（趋势检验p < 0.001）。广义加性模型及分段模型显示了一种探索性的非线性、阈值相关模式，数据推导出的拐点约为NPAR = 1.758。在受试者工作特征（ROC）曲线分析中，NPAR显示出良好的区分度（AUC = 0.785；95% CI，0.756–0.814），高于单独的A2DS2评分（AUC = 0.758；p = 0.120），低于单独的C反应蛋白（CRP）（AUC = 0.826；p = 0.019）。将NPAR加入A2DS2后，表观样本内AUC增至0.821（p < 0.001），而将NPAR加入CRP后，AUC增至0.842，但与单独CRP相比无统计学显著增量（p = 0.213）；这些组合模型未进行内部验证。 结论：在这项回顾性二次分析中，NPAR与急性缺血性卒中后SAP呈独立且非线性的关联。多重插补分析支持了这些发现的稳健性。NPAR提供了补充性的判别信息，尤其是在加入A2DS2评分时；然而，在临床实施之前需要进行独立的外部验证。

论文解读：中性粒细胞百分比与白蛋白比值（NPAR）与急性缺血性卒中后卒中相关性肺炎（SAP）的非线性关联及其预测价值

研究背景与问题提出

全球范围内，卒中仍是导致死亡和永久性残疾的主要原因之一，其中急性缺血性卒中（AIS）占绝大多数。尽管超急性期卒中治疗取得了长足进步，但院内并发症——尤其是卒中相关性肺炎（SAP）——仍然是影响患者康复的主要威胁。SAP发生于约五分之一至三分之一的AIS入院患者中，会延长住院时间并显著恶化功能预后和生存率。因此，及时识别高风险患者对于实施针对性预防措施和优化临床结局至关重要。

越来越多的证据表明，卒中后免疫失调合并营养状况受损，会通过破坏正常的宿主防御稳态而大幅降低肺部感染的阈值。虽然包括C反应蛋白（CRP）、白细胞计数和中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）在内的广泛应用的标志物能够捕捉系统性炎症的部分要素，但单一指标均无法达到对SAP令人满意的判别准确性。因此，迫切需要整合炎症与营养双重维度的新型复合标志物。

中性粒细胞百分比与白蛋白比值（NPAR），通过将中性粒细胞百分比除以血清白蛋白浓度计算得出，是一个完全来源于标准血检的易于获取的复合指标。NPAR整合了两个关键的病理生理轴：中性粒细胞增多反映先天免疫激活和促炎反应；低白蛋白血症反映营养耗竭和免疫功能受损。这两部分均是危重患者感染易感性和不良预后的公认决定因素。此前已有研究报道NPAR与帕金森病、自发性脑出血后肺炎及不良预后相关，近期一项针对1008例AIS患者的研究也报告入院时较高的NPAR与SAP呈线性关联，且在男性中关联更强。

然而，现有证据在NPAR-SAP关联的函数形式方面仍存在局限性。不同研究的队列特征、生物标志物采样时间、SAP事件频率、模型设定及协变量调整等因素可能影响观察到的暴露-反应形式。此外，NPAR相对于CRP和A2DS2评分的增量判别价值也未得到充分阐明。基于此，本研究设定了三个预设目标：确定早期住院期间NPAR是否与SAP独立关联；描述NPAR-SAP暴露-反应关系的函数形式，特别是利用广义加性模型（GAM）和两段式逻辑回归检验是否存在阈值相关模式；量化NPAR相对于CRP和A2DS2的增量判别价值。

研究方法概述

这是一项单中心回顾性研究，是对衢州市人民医院先前建立的AIS登记数据库的二次分析。该登记库筛选了2016年9月至2022年9月间连续收治的2150例患者，最终纳入1766例患者构成NPAR分析队列。研究采用了多项关键技术方法：使用多变量逻辑回归评估log₂转换后NPAR与SAP的关联；应用广义加性模型（GAM）结合惩罚三次样条可视化潜在的非线性关系；采用两段式逻辑回归在数据推导的拐点处拟合分段效应；通过20次随机回归多重插补处理糖化血红蛋白（HbA1c）缺失值；使用受试者工作特征（ROC）曲线评估预测性能并通过DeLong法进行AUC比较；采用200次Bootstrap重抽样对全调整模型进行内部验证。

研究结果

基线特征按SAP状态分层： 在1766例AIS患者中，376例（21.3%）在卒中发作后7天内发生SAP。与非SAP组相比，SAP患者年龄更大（74.49 ± 11.74岁 vs. 67.84 ± 12.26岁，p < 0.001），房颤和慢性阻塞性肺疾病（COPD）比例更高。实验室检查显示SAP组炎症标志物显著升高：NPAR中位值为2.111对比1.702（p < 0.001），CRP和白细胞计数亦升高，白蛋白则较低。SAP患者神经功能缺损更严重，表现为更高的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、A2DS2评分和更低的格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分。

基线特征按NPAR四分位数分层： SAP发生率随NPAR四分位数递增而显著升高：Q1为7.0%，Q2为9.3%，Q3为18.8%，Q4高达50.0%（p < 0.001）。较高NPAR四分位数与房颤和COPD患病率增加、CRP及血糖水平升高、神经功能评分恶化相关。

NPAR对SAP风险的非线性关联与阈值效应： 惩罚三次样条GAM可视化显示，log₂-NPAR与SAP风险之间存在弯曲关联：拟合概率在较低NPAR值时相对平坦，在数据推导的拐点（约NPAR = 1.758）以上急剧上升。两段式模型中，拐点以下未见显著关联（校正OR = 0.61；95% CI，0.26–1.43；p = 0.259），而拐点以上关联强烈（校正OR = 97.42；95% CI，32.07–295.91；p < 0.001），两段斜率差异的合并Wald检验显著（χ² = 39.13，p < 0.001）。

Log₂-NPAR与SAP的多变量逻辑回归关联： 在全调整模型中，NPAR每增加一倍与SAP的校正OR为6.14（95% CI，3.19–11.82；p < 0.001）。四分位数分析证实了这一剂量-反应关系：与最低四分位相比，Q2、Q3和Q4的校正OR分别为1.16、1.72和3.48（趋势检验p < 0.001）。

亚组分析： 探索性亚组分析显示，NPAR-SAP正关联在11个亚组中具有统计学显著性。年龄（p交互 = 0.039）、性别（p交互 = 0.010）和房颤（p交互 = 0.044）观察到名义上的交互作用，但未进行多重性校正，结果视为假说生成性质。

NPAR、CRP和A2DS2对SAP的预测效能： NPAR单独AUC为0.785（95% CI，0.756–0.814），低于CRP（0.826；p = 0.019），与A2DS2相似（0.758；p = 0.120）。将NPAR加入A2DS2后，表观样本内AUC增至0.821（p < 0.001），而加入CRP后增至0.842（p = 0.213）。Hosmer-Lemeshow检验未发现显著失拟（χ² = 9.37；p = 0.312），Bootstrap校正后全调整模型AUC为0.875。

讨论与结论

本研究的核心发现是，作为中性粒细胞负荷与营养状况的综合指标，NPAR与AIS患者的SAP呈独立且非线性的关联。NPAR每增加一倍与SAP风险增加6.14倍相关，最高四分位数风险是最低四分位数的3.48倍。线性、四分位数和分段模型的一致性支持NPAR在该队列中作为有用风险标志物的价值。

NPAR的生物学合理性可能源于其两个组成部分所携带的互补信息：中性粒细胞百分比可能在AIS后因无菌性炎症和神经内分泌反应而升高，过度活化可能通过氧化和胞外陷阱途径增加肺部易损性；较低的白蛋白可能反映营养储备和抗氧化能力下降，并与宿主防御功能受损相关。NPAR-SAP关联呈现非线性特征，在数据推导的拐点（约1.758）以上风险增加最为陡峭。值得注意的是，上段的极高OR值和宽置信区间可能反映了数值或不稳定性，不应解读为稳定的临床效应量。

与近期Du等人报告的线性关联不同，本研究发现了阈值相关模式，差异可能源于队列特征、采样时间、建模策略等因素。头对头ROC比较提示NPAR在该队列中具有补充判别价值，尤其在加入A2DS2评分时。本研究还指出，NPAR优于同一登记库中评估的系统性免疫-炎症指数（SII）。

结论翻译： 在这项对1766例急性缺血性卒中患者进行的回顾性二次分析中，NPAR与卒中相关性肺炎（SAP）呈独立且非线性的关联。多重插补分析支持了在校正HbA1c缺失值后该关联的稳健性。NPAR提供了补充性的判别信息，在加入A2DS2评分时具有统计学显著的增量价值；而在CRP基础上的改善不具统计学显著性。在临床实施前需要进行独立的外部验证。