《Brain and Behavior》：Predictive Value of Early Functional Improvement During Hospitalization for Intermediate-Term Functional Outcomes After Stroke: A Retrospective Cohort Study
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目的：探讨早期功能改善状态是否与卒中后3个月功能结局相关，并开发及内部验证一个用于预测不良结局的初步预测模型。方法：本回顾性队列研究纳入2021年3月至2024年12月期间于本院神经内科和康复医学科住院并完成出院后3个月随访的150例卒中患者。早期功能改善由入
目的：探讨早期功能改善状态是否与卒中后3个月功能结局相关，并开发及内部验证一个用于预测不良结局的初步预测模型。方法：本回顾性队列研究纳入2021年3月至2024年12月期间于本院神经内科和康复医学科住院并完成出院后3个月随访的150例卒中患者。早期功能改善由入院至出院时Barthel指数（Barthel Index）和美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分的变化来定义。以队列特异性ΔBarthel和ΔNIHSS中位数作为探索性阈值，将患者分为功能改善组和功能改善不足组。比较两组间的基线特征、住院期间早期功能变化及出院后3个月的功能结局。以出院后3个月不良功能结局（定义为改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分≥3）作为因变量。采用分层多变量logistic回归模型评估早期功能改善状态与不良功能结局之间的关联及其超越基线临床变量的增量预后贡献。基于扩展模型构建列线图。采用受试者工作特征曲线分析、校准评估和决策曲线分析评价模型性能，并通过1000次bootstrap重抽样进行内部验证。在敏感性分析中，将分类化的早期功能改善状态变量替换为连续的ΔBarthel和ΔNIHSS值，同时保留相同的基线协变量。结果：功能改善组年龄略低于功能改善不足组。住院期间，功能改善组NIHSS评分较低，出院时Barthel指数评分较高，且两项功能指标从入院至出院的变化幅度均较大。在3个月随访时，功能改善组Barthel指数评分显著较高，功能独立率较高，不良功能结局发生率较低（均p < 0.001）。多变量分析显示，年龄、入院血糖和入院NIHSS评分与不良功能结局的较高风险独立相关，而入院Barthel指数和早期功能改善状态与不良功能结局的较低风险独立相关。在敏感性分析中，ΔBarthel每增加1分与不良功能结局风险降低相关（OR = 0.936，95% CI：0.898–0.977，p = 0.002），ΔNIHSS每增加1分亦与不良功能结局风险降低相关（OR = 0.678，95% CI：0.524–0.878，p = 0.003）。将早期功能改善状态加入基线临床模型后，区分度略有改善，表观曲线下面积（area under the curve，AUC）从0.809增至0.852（ΔAUC = 0.043，p = 0.037）。经bootstrap校正后，扩展模型的AUC为0.827。这些发现表明在当前队列中具有适度的增量预后价值，但需要外部验证。结论：卒中后住院期间的早期功能改善状态与中期功能结局独立相关，并可能提供超越基线临床特征的额外预后信息。纳入早期功能改善状态和基线临床变量的预测模型在当前队列中显示出初步的预测性能，但尚不应被视为经过临床验证的风险分层工具。在将其用于康复规划或临床决策之前，需要进行外部验证。
**研究背景与问题**
卒中（stroke）是全球成年人死亡和长期残疾的主要原因之一。相当比例的幸存者遗留不同程度的功能障碍，显著降低生活质量，并给家庭和社会带来沉重负担。尽管急性期管理和康复策略取得了进展，但卒中后的功能恢复和中期预后仍表现出显著的个体间差异。即使在卒中亚型、病灶位置和初始严重程度相似的患者中，功能结局也可能存在明显差异。因此，早期识别存在不良功能结局风险的患者仍是临床管理和康复决策中的关键问题。
既往研究表明，入院时神经功能缺损严重程度和基线日常生活活动能力（activities of daily living，ADL），分别通过美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）和Barthel指数（Barthel Index）测量，与卒中预后相关，并被广泛用于结局预测和风险分层。此外，部分研究已开始探索早期康复干预对功能恢复的潜在影响，提示住院期间的功能变化可能与后续结局相关。然而，大多数现有研究依赖于单一时间点评估。卒中患者住院期间的功能改善程度可能存在较大差异。仅依赖入院或出院时的功能评分无法区分评分相似但两次评估间变化幅度不同的患者，从而限制了单次评估所提供的预后信息。然而，关于利用常规收集的真实世界临床数据评估早期功能变化的预后价值的证据仍然有限。
从临床角度看，住院期是监测早期功能变化并规划后续康复和随访照护的重要时期。如果能够利用常规收集的功能评估来表征早期功能改善状态，可能为识别中期不良结局风险增加的患者提供补充信息，并有助于指导后续康复规划。因此，研究入院至出院期间功能状态的变化并评估其预后意义具有重要的临床和实践价值。本研究采用回顾性队列设计，使用真实世界临床数据，基于住院期间Barthel指数和NIHSS评分的变化定义卒中后早期功能改善状态，检验早期功能改善状态是否与3个月功能结局独立相关、将其加入基线临床变量是否提供增量预后信息，以及纳入该信息的初步预测模型经内部验证后是否表现出足够的性能。
**关键技术方法**
本研究为单中心回顾性队列研究，纳入2021年3月至2024年12月期间于本院神经内科和康复医学科住院的150例卒中患者，所有患者均完成出院后3个月随访。数据从医院电子病历系统和护理文书中回顾性提取。早期功能变化通过入院和出院时记录的Barthel指数和NIHSS评分进行评估，计算ΔBarthel（出院Barthel指数?入院Barthel指数）和ΔNIHSS（入院NIHSS?出院NIHSS）。以队列特异性中位数作为探索性阈值，将同时满足ΔBarthel ≥ 25分且ΔNIHSS ≥ 4分的患者归为功能改善组，其余归为功能改善不足组。主要结局为3个月改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分≥3（不良功能结局）。采用分层多变量logistic回归模型（M0：基线临床模型；M1：M0+早期功能改善状态；M2：M1+卒中亚型和急性再灌注治疗；M3：M1+住院时长）评估关联。通过受试者工作特征曲线下面积（area under the curve，AUC）、校准评估和决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评价模型性能，并使用1000次bootstrap重抽样进行内部验证。敏感性分析以连续ΔBarthel和ΔNIHSS值替换分类变量。统计分析使用SPSS 26.0和R 4.4.1软件。
**研究结果**
3.1 基线特征比较：功能改善组（n = 54）年龄略低于功能改善不足组（n = 96）（t = 2.29，p = 0.024）。两组在性别分布、卒中亚型、卒中部位、急性再灌注治疗、既往卒中史、高血压、糖尿病、冠心病等方面均无显著差异（均p > 0.05）。入院时NIHSS和Barthel指数评分两组间可比，无统计学显著差异。
3.2 住院期间功能改善比较：与功能改善不足组相比，功能改善组出院NIHSS评分较低（z = 3.73，p < 0.001），ΔNIHSS较大（z = 6.89，p < 0.001）；出院Barthel指数较高（z = 2.37，p = 0.018），ΔBarthel较大（z = 5.42，p < 0.001）。
3.3 中期ADL结局比较：3个月随访时，功能改善组Barthel指数显著高于功能改善不足组（z = 4.75，p < 0.001）；功能独立（Barthel指数≥90）比例显著较高（χ2 = 20.66，p < 0.001）。
3.4 中期不良功能结局比较：3个月随访时，功能改善组mRS评分显著低于功能改善不足组（z = 4.73，p < 0.001）；功能改善不足组不良功能结局（mRS≥3）比例显著高于功能改善组（χ2 = 16.20，p < 0.001）。
3.5 早期功能改善状态与中期不良功能结局的多变量分析：单因素分析显示，不良功能结局患者年龄较大、既往卒中史比例较高、入院血糖较高、入院NIHSS评分较高、入院Barthel指数较低，早期功能改善状态与3个月功能结局显著相关（χ2 = 16.20，p < 0.001）。在M0中，年龄较大（OR = 1.078，95% CI：1.026–1.132，p = 0.003）、入院血糖较高（OR = 1.279，95% CI：1.059–1.544，p = 0.011）、入院NIHSS较高（OR = 1.281，95% CI：1.108–1.480，p < 0.001）和入院Barthel指数较低（OR = 0.943，95% CI：0.912–0.974，p < 0.001）与不良功能结局相关。在M1中，调整五项基线临床变量后，早期功能改善仍与3个月不良功能结局风险降低独立相关（OR = 0.154，95% CI：0.058–0.405，p < 0.001）。在M2中进一步调整卒中亚型和急性再灌注治疗后，关联保持一致（OR = 0.151，95% CI：0.056–0.403，p < 0.001）。在M3中额外调整住院时长后，关联基本不变（OR = 0.138，95% CI：0.051–0.373，p < 0.001）。住院时长本身与不良功能结局无独立关联（OR = 0.948，95% CI：0.876–1.024，p = 0.175）。
3.6 早期功能改善状态的增量预后价值：M0的表观AUC为0.809（95% CI：0.737–0.881），M1为0.852（95% CI：0.790–0.914），绝对增加0.043（95% CI：0.003–0.083），配对DeLong检验差异有统计学意义（p = 0.037）。嵌套似然比检验χ2 = 16.779，df = 1（p < 0.001），AIC从169.81降至155.03。在最佳Youden截断值下，M0表观敏感度为68.25%、特异度为85.06%，M1表观敏感度为82.54%、特异度为74.71%。1000次bootstrap内部验证显示，M0和M1的乐观校正AUC分别为0.783和0.827，乐观校正Brier评分从0.189降至0.172，校准斜率分别为0.875和0.864，校准截距分别为0.014和0.012。
3.7 连续功能变化参数的敏感性分析：ΔBarthel每增加1分与3个月不良功能结局风险降低相关（OR = 0.936，95% CI：0.898–0.977，p = 0.002）；ΔNIHSS每增加1分亦与不良功能结局风险降低相关（OR = 0.678，95% CI：0.524–0.878，p = 0.003）。敏感性模型变量间无明显多重共线性（VIF范围：1.024–1.078）。结果与基于分类化早期功能改善状态的主要分析一致。
3.8 列线图构建：基于M1构建纳入年龄、既往卒中史、入院血糖、入院NIHSS评分、入院Barthel指数和早期功能改善状态的初步列线图，用于估计卒中后3个月不良功能结局概率。
3.9 扩展预后模型的内部验证与校准：1000次bootstrap内部验证显示，M1的偏倚校正校准曲线在当前队列内与理想参考线保持合理接近。乐观校正校准斜率为0.864，校准截距为0.012，提示存在一定程度过拟合及有限的系统性高估或低估。平均绝对校准误差为0.032，最大绝对校准误差为0.065。这些校准估计需在独立队列中确认。
3.10 列线图的临床效用：在当前队列内，DCA提示M1在评估阈值范围的部分区间内较"全部治疗"和"不治疗"策略提供更高的净获益。M1在约0.05–0.85的阈值概率范围内显示正净获益。由于DCA在用于模型开发的同一较小队列中进行，这些发现应视为探索性，不能确立模型的临床效用。
**讨论与结论**
本研究探讨了卒中患者住院期间早期功能改善状态与3个月功能结局之间的关系。结果表明，即使在入院时神经功能缺损和ADL可比的患者中，住院期间早期功能改善也存在显著差异。与功能改善不足的患者相比，功能改善组在3个月时Barthel指数评分更高、mRS评分更低、不良功能结局发生率更低。调整年龄、既往卒中史、入院血糖、入院NIHSS评分和入院Barthel指数后，早期功能改善状态仍与3个月不良功能结局风险降低独立相关。进一步调整卒中亚型和急性再灌注治疗以及考虑住院时长后，该关联基本不变。这些发现提示，超越基线功能状态，住院期间早期功能改善可能提供关于卒中后后续功能恢复的额外预后信息。
既往研究一致表明，入院NIHSS评分和Barthel指数可反映急性卒中严重程度和基线功能储备，并与长期功能结局相关。本研究结果进一步证实了这一点，入院时较高的NIHSS评分和较低的Barthel指数与不良中期功能结局显著相关。然而，这些指标主要捕捉单一时间点的功能状态，代表"初始水平"而非后续功能变化。随着卒中照护和康复理念的进步，越来越多的关注转向卒中后功能状态随时间的变化。采用重复评估的纵向研究显示，功能结局可能不仅取决于基线状态，还取决于恢复过程中的后续变化。
在此背景下，本研究通过构建基于Barthel指数和NIHSS联合变化的早期功能改善状态，将分析视角从单点功能评分扩展到住院期间早期功能变化。为评估发现是否依赖于基于中位数的分类，采用连续ΔBarthel和ΔNIHSS值进行敏感性分析。调整相同五项基线协变量后，ΔBarthel和ΔNIHSS值越高均与不良功能结局风险降低相关。这些结果与分类分析一致，提示主要发现并非仅归因于所选阈值或功能变化的二分类化。
值得注意的是，本研究发现在调整年龄、既往卒中史、入院血糖、入院NIHSS评分和入院Barthel指数后，早期功能改善状态仍与中期结局显著相关。在进一步调整卒中亚型和急性再灌注治疗后以及在单独考虑住院时长的模型中，该关联也保持稳定。这些发现提示观察到的关联不能完全由已测量的基线临床变量解释，尽管由于回顾性观察设计不能排除残余混杂。既往研究也报道，即使在卒中严重程度相似的患者中，后续功能变化也可能不同并与后期结局相关。本研究提示，入院至出院期间常规可用功能评估的变化可能提供关于后续功能结局的补充预后信息。除与3个月功能结局的关联外，将早期功能改善状态加入M0构建M1与模型性能的适度改善相关。表观AUC从0.809增至0.852，绝对增加0.043，配对DeLong检验有统计学意义。显著的似然比检验和AIC从169.81降至155.03进一步支持加入早期功能改善状态后模型拟合改善。经bootstrap校正后，M1保持较M0更高的AUC和更低的Brier评分，提示观察到的改善并非仅归因于原始样本中的表观性能。然而，区分度改善幅度适中，乐观校正校准斜率0.864提示存在一定程度过拟合。鉴于样本量有限和考虑的预测因子数量，M1应视为初步预测模型。因此，这些结果应解释为当前队列内增量预后价值的证据，而非可推广的临床性能证明。
从临床角度看，这些发现可能具有潜在意义但需谨慎解释。住院期是监测早期功能变化并规划出院后康复和随访的重要时期。在本研究中，纳入早期功能改善状态和基线临床变量的列线图在开发队列中显示出中等表观区分度和合理接近的校准，探索性DCA提示在评估阈值范围的部分区间内具有潜在净获益。在最佳截断值下，加入早期功能改善状态使敏感度从68.25%提高至82.54%，但特异度从85.06%降至74.71%。在当前队列内，这种权衡提示识别不良结局患者的敏感度提高，但以较高的假阳性率为代价。该权衡的临床可接受性需在独立队列和预期临床环境中评估。DCA结果亦来源于开发队列，不应视为已确立临床效用的证据。然而，M1应视为初步预测模型而非经临床验证的工具。在任一临床应用之前，需在独立队列中进行外部验证以评估其区分度、校准和临床效用。如果经外部验证，利用入院至出院期间常规功能指标变化评估的早期功能改善状态可能有助于识别中期不良结局风险增加的患者，并指导康复规划和随访。这种基于变化的风险评估可能提供超越单时间点评估的预后信息。
然而，本研究存在若干局限性。第一，为单中心回顾性研究，样本量相对有限，发现的可推广性需在多中心队列和多样化人群中验证。第二，早期功能改善状态的定义基于入院和出院时的功能评估，代表住院期间短期功能变化而非完整纵向恢复轨迹。未来研究应纳入多个评估时间点和轨迹建模方法。此外，用于定义早期功能改善状态的阈值来源于本队列的中位值，可能具有样本依赖性。尽管使用连续ΔBarthel和ΔNIHSS值的敏感性分析结果与分类分析一致，但分类的可重复性和临床适用性需在独立队列中验证。第三，尽管考虑了临床相关基线和急性管理因素，但回顾性病历中康复的时间、频率、强度和持续时间等详细信息未能一致获取。因此，两组间康复暴露的差异无法充分检查，与康复或其他未测量治疗因素相关的残余混杂不能排除。观察到的关联不应解释为记录的功能改善由特定康复策略所致的证据。未来具有标准化康复记录的前瞻性研究可能有助于阐明这些因素的影响。尽管如此，与康复暴露相关的残余混杂不能排除。观察到的关联应谨慎解释，因其可能部分反映康复暴露或其他未测量治疗相关因素的差异。第四，未纳入影像学参数、生物标志物和其他生物学指标，限制了对早期功能改善潜在机制的探索。未来研究可整合纵向功能评估、影像学特征和生物学指标以完善早期功能改善评估并探索其与神经可塑性机制的关系。最后，预测模型在同一相对较小的单中心队列中开发和内部评估。鉴于150例患者的样本量和考虑的候选预测因子数量，不能排除过拟合。尽管进行了1000次bootstrap重抽样的内部验证以估计和校正乐观度，但bootstrap验证不能替代独立人群中的评估。因此，模型应视为初步的，在临床应用之前需要外部验证以评估其可移植性、校准和临床效用。
总之，本研究提示卒中患者住院期间早期功能改善状态与中期功能结局独立相关，并可能提供超越基线临床特征的增量预后信息。这些发现支持在更大规模、经外部验证的队列中进一步评估基于变化的功能指标，之后方可将其用于康复规划或临床风险分层。
研究结论：卒中患者住院期间早期功能改善状态与出院后3个月中期功能结局独立相关。这些发现提示早期功能改善状态可能提供超越基线临床特征的补充预后信息。然而，预测模型仍为初步的，在考虑用于临床风险分层或康复规划之前需要外部验证。
