《Brain and Behavior》：Serum Insulin-Like Growth Factor-1 (IGF-1) in Parkinson's Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis
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背景：帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，以进行性运动和non-motor症状为特征。胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是一种具有神经保护作用的激素，已被提出作为PD的潜在生物标志物。目的：本研究旨在评估帕金森病患者（PwPD）与健康对照之间血清IGF
背景：帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，以进行性运动和non-motor症状为特征。胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是一种具有神经保护作用的激素，已被提出作为PD的潜在生物标志物。目的：本研究旨在评估帕金森病患者（PwPD）与健康对照之间血清IGF-1水平的差异，并评估其与症状严重程度的关联。方法：研究人员于2024年12月7日对PubMed、Embase和Web of Science进行了系统检索。纳入比较PwPD与健康对照血清IGF-1水平或评估其与PD症状关联的观察性研究。研究质量采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估。采用随机效应Meta分析合并IGF-1水平的均数差（MD），并对运动症状的相关系数进行合并。非运动症状关联采用效应方向图分析。结果：共纳入18项研究、2,480名参与者（1,465例PwPD；1,015例对照）。PwPD的血清IGF-1水平显著高于对照（MD：21.3 ng/mL；95%CI：11.49，31.12；p < 0.001）。IGF-1升高在早期/晚期及初治/治疗中的PwPD中均一致，亚组间无显著差异。五项研究（413例PwPD）的Meta分析显示IGF-1水平与运动症状严重程度呈负相关（r = ?0.35；95% CI：?0.53，?0.08；p < 0.01），但各单项研究结果存在异质性，且证据确定性较低。非运动症状亦未显示一致的关联。结论：PwPD表现出升高的血清IGF-1水平，且可能与运动症状严重程度呈负相关。IGF-1与非运动症状的关系仍不明确，需进一步研究。尚需纵向研究以确定IGF-1作为PD生物标志物的效用。
1 Introduction
帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病，以静止性震颤、强直和运动迟缓等运动症状及认知障碍、抑郁、睡眠障碍等非运动症状为特征，其病理机制涉及α-突触核蛋白异常聚集、线粒体功能障碍、氧化应激和神经炎症等，但确切机制尚未阐明。鉴于早期诊断困难及监测疾病进展与疗效的需要，寻找可靠生物标志物日益重要，而现有脑脊液（CSF）、血浆及MRI标志物受结果变异大、疾病特异性不足及与临床症状相关性有限等因素制约。胰岛素样生长因子-1（IGF-1）作为参与神经元生长、分化与存活的多肽激素受到关注，除肝脏来源的内分泌作用外，脑内星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元亦可局部合成。既往研究提示IGF-1在PwPD中发挥神经保护作用并可能因神经损伤后的代偿机制而升高，其信号通路改变亦已被报道，且IGF-1参与促进多巴胺能神经元存活、抵御毒素损伤并调节神经炎症。然而血清IGF-1作为诊断或监测工具的临床价值仍不确定，既往Meta分析仅发现PwPD血清IGF-1高于健康对照，尚无系统评价与Meta分析评估其与运动及非运动症状的关联。因此，本研究主要目的为评估PwPD与健康对照间血清IGF-1水平的差异，并考察其与运动症状严重程度及抑郁、焦虑、认知功能和睡眠障碍等非运动症状的关系。
2 Methods
本研究依照PRISMA指南实施，并在PROSPERO前瞻性注册（CRD42025637056）。检索策略方面，于2024年12月7日检索PubMed、Embase和Web of Science，关键词与MeSH主题词包括"Insulin-Like Growth Factor 1""IGF-1""Somatomedin C""Parkinson's Disease"和"Primary Parkinsonism"，不设语言及发表年份限制。筛选与研究选择由两名独立评价者分两阶段完成，分歧经讨论解决；纳入标准依据PECOS原则，即人群为原发性PD患者、对照为健康对照（HC）、结局为两组血清IGF-1水平或IGF-1与运动/非运动症状的关联、设计为观察性横断面、病例对照或纵向研究；排除非典型帕金森综合征、干预性研究、病例报告、病例系列及会议摘要，对人群重叠或使用相似数据集（如PPMI）者纳入样本量较大者。数据提取由两名评价者独立完成，内容包括第一作者、发表年份、国家、研究设计、数据来源、空腹状态、IGF-1检测方法（化学发光免疫分析法CLIA、酶联免疫吸附 assay ELISA、免疫放射分析法IRMA）、两组人数、初治状态、疾病分期、病程、年龄、性别比、混杂因素调整、IGF-1均值及标准差、与运动及非运动症状的关联；图形结果采用PlotDigitizer提取，所有浓度统一换算为ng/mL。结局指标包括两组IGF-1水平比较、IGF-1与UPDRS-III评估的运动症状的关联，以及与非运动症状（神经精神症状如抑郁、焦虑、认知功能障碍及睡眠障碍）的关联，认知功能仅纳入整体认知综合评分或MoCA、MMSE等筛查工具。质量评价采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS），由两名评价者评估，未达至少三项适当评级者判为低质量，并以ROBVIS工具呈现。证据确定性采用GRADE框架评估，观察性研究初始为低确定性，依据偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性及发表偏倚向下调整，依据效应量大、混杂因素会增强效应或存在剂量-反应关系向上调整；关键研究高偏倚风险、结果变异超过50%、置信区间过宽等情形均予降级。数据合成方面，采用Stata 18进行成对Meta分析，以随机效应模型合并IGF-1均数差（MD），p < 0.05为显著，以I2 > 50%定义显著异质性，并以年龄差、性别比和病程为混杂因素行Meta回归，按早期/晚期及初治状态行亚组分析，亚组差异采用Pearson卡方检验（p < 0.1为显著），发表偏倚以漏斗图对称性和Egger检验评估，敏感性分析采用留一法；运动症状相关性采用R软件的meta包，经z转换后以逆方差加权合并，报告MD或合并z相关系数及95%置信区间（95% CI）；非运动症状关联采用效应方向图综合，因效应量异质、无法有效转换及报告不完整，各研究结果以正相关、负相关或矛盾关联呈现，若某结局采用多个量表且70%以上结果一致则按多数方向判定，否则报告为矛盾关联。
3 Results
数据库检索共获得484篇文献，去重后256篇进入题名与摘要筛选，22篇进入全文获取，最终纳入18项研究。排除原因包括人群重叠（n = 1）、人群包含PD以外疾病（n = 2）及干预性设计（n = 1）。
3.1 Characteristics of the Included Studies
18项研究中仅6项发表于2018年之后。研究人群来源包括中国4项、德国4项、意大利3项、日本2项，新西兰、波兰、伊朗和土耳其各1项，另有1项采用国际样本。设计上10项为横断面研究、6项为队列研究、2项为病例对照研究；数据来源主要为本地电子病历，3项使用纵向数据集。14项使用空腹血清样本，2项为非空腹，2项未说明空腹状态。IGF-1检测方法中ELISA、CLIA和IRMA各6项。共纳入2,480名参与者（1,465例PwPD，1,015例HC）。多数研究样本接受药物治疗，仅4项使用纯初治人群，5项仅纳入早期PD样本。14项报告平均病程，平均诊断后4.14年；17项报告PwPD平均年龄与性别比，合并平均年龄64.6岁，男性占55.86%。17项设有对照组的研究中，14项对年龄和性别进行了匹配，3项信息不足。
3.2 Serum IGF-1 in PwPD versus HC Participants
17项研究（1,392例PD，1,015例HC）比较了两组IGF-1水平，除Federico等的研究外均排除或匹配了IGF-1混杂因素。合并16项研究（1,382例PwPD，1,005例HC）显示PwPD血清IGF-1平均高21.3 ng/mL（95% CI：11.49，31.12，p < 0.001），异质性高（I2 = 85.82%），证据确定性低。漏斗图未检出发表偏倚（Egger p = 0.259），敏感性分析显示结果稳健。Schaefer等因以U/mL报告且无法换算被排除于Meta分析，但其10例PwPD较10例年龄、性别及BMI匹配对照呈非显著升高（p = 0.265），与本研究结果方向一致。针对年龄差、相对性别比和病程的Meta回归均未显示调节效应。亚组分析显示早期PD（MD：25.14 ng/mL；95% CI：9.92，40.36，p < 0.001）与晚期PD（MD：29.88 ng/mL；95% CI：17.78，41.97，p < 0.001）均高于对照，亚组差异不显著（p = 0.63）；初治PwPD（MD：18.09 ng/mL；95% CI：7.36，28.82）与治疗中PwPD（MD：30.72；95% CI：18.95，42.49）亦均高于对照，亚组差异不显著（p = 0.12）。
3.3 Association Between IGF-1 and Motor Symptoms
8项研究（892例PwPD）评估了IGF-1与UPDRS-III运动症状严重程度的关联，除Ma等评估ON期、Numao等未说明外，其余均评估OFF期；多数研究无法确定使用原版UPDRS还是MDS修订版。其中5项（413例PwPD）纳入Meta分析，显示IGF-1与UPDRS-III呈负相关（相关系数?0.35；95% CI：?0.08，?0.53，预测区间?0.86，0.50，p < 0.01），异质性高（I2 = 84%），确定性极低；异质性主要来源于Ma等（ON期评估），剔除后I2降至34%，留一法分析显示结果缺乏稳健性。未纳入Meta分析的3项研究中，Bernhard等发现基线IGF-1高（> 122 ng/mL）者3.5年后UPDRS-III年变化与低者相似；Picillo等的两项研究比较IGF-1四分位组间UPDRS-III，一项发现高四分位组评分更高，另一项未发现关联。总体结果不一致。
3.4 Association Between IGF-1 and Non-Motor Symptoms
9项研究考察了IGF-1与非运动症状的关联，全部涉及神经精神症状（其中认知功能障碍9项、抑郁5项、焦虑3项），4项评估睡眠障碍，仅1项评估自主神经症状，3项以NMSS评估整体非运动症状负担。抑郁方面，5项中2项（40%）报告IGF-1与症状严重程度正相关，3项（60%）报告无关联；认知功能障碍方面，9项中4项（44%）报告正相关、5项（56%）报告无关联，无一报告反向关联；焦虑方面，3项中2项（67%）报告正相关、1项无关联；上述三类均未达到预设70%一致性标准。4项睡眠障碍研究（100%）均报告无关联，达到70%标准；唯一评估自主神经功能障碍的研究亦报告无关联。整体非运动症状负担方面，3项中2项（67%）发现较高IGF-1水平与较低NMSS评分相关，Ma等报告无关联，未达70%阈值。
3.5 Quality Assessment
多数研究被评为高质量，方法学扎实、参与者选择严谨、结局定义明确，在NOS选择与可比性维度得分较高，偏倚风险低；仅Mashayekhi等因选择维度问题被评为低质量。
4 Discussion
本研究通过合并16项研究证实PwPD血清IGF-1水平高于健康对照，且年龄差、相对性别比、病程及初治状态均不影响该差异；IGF-1可能与UPDRS-III评估的运动症状呈负相关，但需更多研究验证；非运动症状数据不足以行Meta分析，虽3项中2项以NMSS评估者发现与IGF-1负相关，但分项分析未见明确效应方向。结果与既往研究一致：2022年一项摘要的Meta分析同样发现PwPD的IGF-1高于对照，但未考察与症状的关联。此外，对2,116名参与者的纵向分析显示IGF-1浓度与PD风险呈正线性关系，随后的两样本孟德尔随机化提示IGF-1水平可能增加PD易感性。在PD之外，阿尔茨海默病（AD）中IGF-1水平较低但差异不显著，缺血性卒中中较高IGF-1与较低卒中风险及更好功能改善相关，双相障碍（BD）与重性抑郁障碍（MDD）患者外周IGF-1亦显著高于健康对照，提示IGF-1作为PD标志物的特异性有限。细胞与分子层面，IGF-1及IGF-1R表达于中脑多巴胺能神经元，局部来源IGF-1调节神经元放电、纹状体多巴胺水平、运动及运动学习；IGF-1/IGF-1R信号减弱增加多巴胺能神经元对MPTP和6-OHDA的易感性，而IGF-1治疗经PI3K/Akt、ERK、mTOR及抑制GSK-3β介导的促死亡信号等通路减轻黑质神经元与纹状体末梢丢失；IGF-1信号还调节自噬、α-突触核蛋白相关改变、氧化应激、线粒体功能、NRF2/HO-1活性及GDNF生成；衰老可使黑质IGF-1水平下降、中枢IGF-1R表达减少。由于神经元与循环IGF-1属不同隔室，外周IGF-1升高未必意味着黑质纹状体系统IGF信号完好，且现有临床前研究未直接证明症状前期存在内源性IGF-1或IGF-1R信号下降，故中枢与外周的分离支持开展配对血清与CSF IGF-1的纵向研究。关于IGF-1升高增加PD风险却与症状负相关的悖论，一种可能是IGF-1升高为临床显现前后神经元损伤的代偿反应，症状较重者代偿不足；但本综述以横断面证据为主，无法确定时序或因果，反向因果亦为重要替代解释，且疾病分期与病程均未显著调节两组差异，故该假说仅具提示性。IGF-2亦可能参与神经保护反应，可减少α-突触核蛋白蓄积并减轻多巴胺能神经元丢失，一项43例特发性PD与41例对照的病例对照研究显示患者血清IGF-2显著升高而IGF-1无显著差异，但其是否代偿IGF-1信号改变尚不明确。治疗方面，全身给药难以保证中枢靶点暴露且存在低血糖风险，ALS中重组IGF-1随机试验结果不一致，提示需在PD中确立IGF-1干预的疗效与安全性。局限性包括：两组比较异质性显著，亚组分析与Meta回归未能识别来源；运动症状分析异质性高且研究数少，UPDRS问卷类型可能影响结果；非运动症状研究过少无法定量；仅考察外周IGF-1而未涉及CSF；无研究评估前驱期或高风险人群，无法判断IGF-1改变是否早于临床发病；雌激素水平及替代治疗可影响IGF-1，女性激素治疗可能造成混杂；多巴胺能治疗与营养状态亦可能影响IGF-1且文献报告稀少。总体而言，PwPD外周IGF-1一般高于健康对照，并可能与运动症状负相关，显示其作为监测标志物的潜力，但两组差异较小，尚不足以作为诊断标志物；IGF-1与非运动症状的关联研究不足，值得进一步探索。
