通过cGMP/PKG/Smad/HDAC2通路抑制上皮-间充质转化，药物靶向磷酸二酯酶-5（Phosphodiesterase-5）能够阻止肺纤维化的进展

《British Journal of Pharmacology》：Pharmacological targeting of phosphodiesterase-5 halts pulmonary fibrosis by suppressing epithelial-mesenchymal transition via cGMP/PKG/Smad/HDAC2 pathway

　　

摘要

背景与目的

肺纤维化（PF）是一种进行性且无法治愈的疾病，上皮-间充质转化（EMT）的激活是其关键的病理步骤。尽管在阐明其发病机制方面取得了一些进展，但针对PF的治疗选择仍然非常有限。虽然提高细胞内cGMP的水平可以减轻动物模型中的纤维化，但这种作用的机制，特别是涉及EMT的部分，仍然不清楚。PDE5是一种关键的cGMP水解酶，作为治疗靶点具有很大潜力，因为一些PDE5抑制剂已经投入临床使用。

实验方法

使用了两种由博莱霉素或百草枯诱导的成熟大鼠模型，来探讨PDE5抑制剂他达拉非对肺纤维化形成的治疗潜力及作用机制。

主要结果

他达拉非的每日给药能够延缓PF的发展和肺部损伤。即使在PF的晚期阶段给药，他达拉非也能显著减缓纤维化的进展并改善肺组织病理学情况。从机制上看，他达拉非通过cGMP/PKG途径抑制经典的TGF-β/Smad信号通路和EMT来实现其治疗效果。免疫组化和免疫荧光分析证实了他达拉非在体内的抗纤维化作用。初步结果表明，他达拉非能够下调组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）的表达，并增加乙酰化组蛋白的水平。敲低或药物抑制HDAC2能够模拟他达拉非的效果，而过度表达HDAC2则会抵消他达拉非对EMT的作用，这表明HDAC2在其中起着关键的作用机制。

结论与意义

他达拉非通过抑制EMT来阻止PF的进展，很可能是通过一条依赖于PKG的途径来对抗TGF-β诱导的HDAC2表达。我们的发现，加上其良好的耐受性，足以支持立即将他达拉非重新用于治疗肺纤维化。

图形摘要

数据可用性声明

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