《memo - Magazine of European Medical Oncology》：ASCO 2026 highlights—nongenetically driven non-small cell lung cancer
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尽管过去数十年间晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得了实质性进展，但对于无可用基因组变异（actionable genomic alterations）的多数患者而言，实现持久疾病控制仍具挑战性。当前一线标准治疗为免疫检查点抑制剂（ICI）单药或联合铂类双
尽管过去数十年间晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得了实质性进展，但对于无可用基因组变异（actionable genomic alterations）的多数患者而言，实现持久疾病控制仍具挑战性。当前一线标准治疗为免疫检查点抑制剂（ICI）单药或联合铂类双药化疗。后线治疗选择仍然有限，且多依赖已有药物类别，凸显了具有不同作用机制疗法的需求。2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上展示的新兴治疗策略主要集中于两大方向：利用双特异性抗体（bispecific antibodies）同时靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）与血管内皮生长因子（VEGF）的免疫检查点双重阻断，以及将细胞毒性载荷直接递送至肿瘤细胞的抗体偶联药物（ADCs）。本简评旨在总结上述新型治疗策略的最新临床研究数据，并探讨其对晚期NSCLC患者一线及后线治疗选择的潜在意义。相关数据通过筛选2026年ASCO官方会议摘要并结合相应同行评议发表文献获得，优先纳入评估无可用基因组变异晚期NSCLC治疗策略的高影响力II期和III期临床试验。双特异性抗体在多种血液系统及近期实体恶性肿瘤中代表一种有前景的治疗手段。迄今该治疗概念主要以T细胞衔接器（T-cell engagers）形式应用，即同时靶向肿瘤抗原与T细胞抗原以重定向免疫应答至肿瘤。目前NSCLC正在研究具有不同设计思路的新型双特异性构建体，此类药物并非直接招募T细胞，而是通过同时靶向PD-(L)1与VEGF以创造肿瘤定向免疫应答的优化条件。该双重抑制旨在利用上述通路在肿瘤免疫逃逸中的互补作用，从而增强T细胞介导的抗肿瘤活性，同时减少VEGF促进的免疫抑制性肿瘤微环境。ICI联合抗血管生成药物及铂类双药化疗作为四药方案用于非鳞状NSCLC的理论基础已获IMpower150等既往临床试验支持。通过使用单分子内同时靶向两条通路的双特异性抗体对该概念进行进一步开发，已在III期HARMONi-6试验中实施，并于2026年ASCO更新结果。HARMONi-6试验中，532例既往未经治疗的IIIB–IV期鳞状NSCLC患者随机接受卡铂、紫杉醇联合ivonescimab（一种靶向PD-1与VEGF的新型双特异性抗体）或卡铂、紫杉醇联合替雷利珠单抗（一种已获批的抗PD-1抗体）。联合治疗最多4个周期后，维持治疗为ivonescimab或替雷利珠单抗单药最长24个月。主要终点为根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点为总生存期（OS）。中位PFS延长4.2个月（11.1个月 vs. 6.9个月，风险比[HR] 0.60，p < 0.0001；ESMO 2025），中位OS为27.89个月 vs. 23.69个月（HR 0.66，p = 0.0017）。该生存获益在预设亚组中一致维持，尤其在PD-L1肿瘤比例评分（TPS）不同的患者中。客观缓解率（ORR）在ivonescimab组为75.9%，替雷利珠单抗组为66.5%。严重治疗相关不良事件（TRAEs，≥3级）在实验组发生于63.9%的患者，对照组为54.3%。上述结果表明疗效更高且安全性可控。然而，ivonescimab组近四分之一患者（24.8%）发生出血，尽管多数常见的VEGF相关毒性≤2级。重要的是，入组标准排除了具有出血风险增加相关临床或影像学特征的患者，如肿瘤空洞形成、咯血或中心型肿瘤位置。然而，此类危险因素在临床实践中难以标准化和一致应用，因部分特征属于定性或解剖学特征而非可常规分级的毒性。此外，研究人群主要限于男性中国患者（90%）及鳞状组织学类型。因此，评估ivonescimab联合或不联合化疗一线用于非鳞状NSCLC患者的全球性研究目前正在进行中。另一项聚焦靶向免疫检查点与血管生成因子的新型双特异性抗体的临床试验为ROSETTA Lung-02研究。其有前景的II期数据于2026年ASCO展示，III期进一步研究仍在进行中。ROSETTA Lung-02研究中，纳入44例初治IIIB–IV期NSCLC患者（23例非鳞状，21例鳞状组织学类型）。非鳞状NSCLC患者均接受卡铂、培美曲塞联合pumitamig（一种靶向PD-L1与VEGF-A的双特异性抗体）治疗，采用两种不同剂量给药。鳞状NSCLC亚组接受卡铂、紫杉醇联合pumitamig治疗。II期试验主要终点为安全性、ORR及肿瘤大小最佳百分比变化。接受较低剂量pumitamig治疗的患者ORR和疾病控制率（DCR）更高（非鳞状NSCLC 63.3% vs. 50.0%，鳞状NSCLC 72.7% vs. 62.5%）。中位随访9个月时，两种组织学队列DCR均为100%。此外，超过半数患者PD-L1表达为< 1% TPS，该亚组ORR仍达47.6%。尽管44.2%患者发生严重TRAEs（≥3级），仅18.6%与pumitamig相关。总之，pumitamig是肿瘤检查点与血管生成双重抑制的另一令人鼓舞的候选药物。然而，需等待III期数据以判定该联合治疗的风险获益特征相较于标准治疗是否有利。总体而言，上述研究展示了在单分子内联合ICI与抗血管生成药物的潜力。除HARMONi-6和ROSETTA Lung-02外，许多同时靶向互补通路的双特异性药物正在开发中。另一种策略为单药内双重靶向不同检查点。例如，同步进行的III期临床试验正在研究volrustomig（一种靶向PD-1与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4[CTLA-4]的双特异性抗体）联合化疗作为NSCLC一线治疗的疗效。除新型双特异性分子外，单特异性ADC在多种癌症实体中已显示令人信服的抗肿瘤活性。例如，靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP2）的ADC datopotamab deruxtecan已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于经治EGFR突变NSCLC患者。III期研究如TROPION Lung07目前正在进行，以评估datopotamab deruxtecan在无可用基因组变异晚期NSCLC中的疗效。近期在驱动基因阴性NSCLC中提供另一种TROP2 ADC有利数据的临床研究为OptiTROP-Lung05试验，于2026年ASCO报道。III期OptiTROP-Lung05试验中，413例既往未经治疗的IIIB–IV期NSCLC且PD-L1 TPS ≥ 1%患者被分配接受靶向TROP2的ADC sacituzumab tirumotecan联合帕博利珠单抗或帕博利珠单抗单药治疗。主要终点盲法独立中心审查（BICR）评估的中位PFS在联合组显著改善（未达到 vs. 5.7个月，HR 0.35，p < 0.0001）。次要终点中位OS在单药组为14.5个月，联合组未达到。ORR在PD-L1 TPS ≥ 50%患者中最高。加用sacituzumab tirumotecan似乎降低了疗效对PD-L1表达的依赖性，并为PD-L1 TPS较低患者带来显著获益（80.7%和63.2% vs. 60.5%和30.1%）。尽管严重TRAEs（≥3级）在联合组报告更频繁（55.3% vs. 31.4%），多数为sacituzumab tirumotecan相关的预期血液学毒性。因此，将TROP2 ADC如sacituzumab tirumotecan加至单免疫治疗可能大幅提高抗肿瘤疗效，但代价为毒性增加，主要由血细胞减少和黏膜炎驱动。关于对照组，PD-L1 TPS为1–49%的NSCLC患者当前标准治疗通常为铂类双药化疗联合ICI，而单免疫治疗适用于包括无法耐受化疗在内的特定患者群体。上述发现凸显需要进一步研究以确定基于ADC的无化疗方案能否超越化学免疫治疗成为驱动基因阴性NSCLC最先进的一线治疗。展望未来，无可用基因组变异NSCLC的治疗格局正在迅速演变。未来临床试验将确定上述新兴治疗策略能否重新定义非致癌基因依赖晚期NSCLC患者的标准治疗。
本综述聚焦于2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道的无可用基因组变异（actionable genomic alterations）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的新型治疗策略，重点关注双特异性抗体（bispecific antibodies）与抗体偶联药物（antibody–drug conjugates, ADCs）及其重塑当前治疗范式的潜力。全文围绕两大治疗方向展开：靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）与血管内皮生长因子（VEGF）的双特异性抗体，以及靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP2）的ADC。
**引言与背景**
过去数十年间晚期NSCLC治疗取得显著进展，但无可用基因组变异患者的持久疾病控制仍具挑战。当前一线标准治疗为免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）单药或联合铂类双药化疗；后线选择有限且多依赖已有药物类别，凸显对具有不同作用机制疗法的需求。2026年ASCO年会展示的新兴策略主要集中于双特异性抗体与ADC两大方向，本简评旨在总结相关最新临床数据并探讨其对一线及后线治疗的潜在意义。数据通过筛选ASCO 2026官方会议摘要并结合相应同行评议文献获得，优先纳入高影响力II期和III期临床试验。
**靶向PD-(L)1与VEGF的双特异性抗体**
双特异性抗体在血液系统及近期实体恶性肿瘤中代表有前景的治疗手段，迄今主要以T细胞衔接器（T-cell engagers）形式应用，即同时靶向肿瘤抗原与T细胞抗原以重定向免疫应答。目前NSCLC正在研究的新型双特异性构建体并非直接招募T细胞，而是通过同时靶向PD-(L)1与VEGF创造肿瘤定向免疫应答的优化条件。该双重抑制旨在利用两条通路在肿瘤免疫逃逸中的互补作用，增强T细胞介导的抗肿瘤活性，同时减少VEGF促进的免疫抑制性肿瘤微环境。ICI联合抗血管生成药物及铂类双药化疗作为四药方案用于非鳞状NSCLC的理论基础已获IMpower150等试验支持，通过单分子双特异性抗体进一步开发该概念的研究包括以下两项。
**HARMONi-6试验**
III期HARMONi-6试验纳入532例既往未经治疗的IIIB–IV期鳞状NSCLC患者，随机接受卡铂、紫杉醇联合ivonescimab（靶向PD-1与VEGF的新型双特异性抗体）或卡铂、紫杉醇联合替雷利珠单抗（已获批抗PD-1抗体）。联合治疗最多4个周期后，维持治疗为ivonescimab或替雷利珠单抗单药最长24个月。主要终点为根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版评估的无进展生存期（progression-free survival, PFS），关键次要终点为总生存期（overall survival, OS）。中位PFS延长4.2个月（11.1个月 vs. 6.9个月，风险比[hazard ratio, HR] 0.60，p < 0.0001；ESMO 2025），中位OS为27.89个月 vs. 23.69个月（HR 0.66，p = 0.0017），生存获益在预设亚组中一致维持，尤其在PD-L1肿瘤比例评分（tumor proportion score, TPS）不同的患者中。客观缓解率（objective response rate, ORR）在ivonescimab组为75.9%，替雷利珠单抗组为66.5%。严重治疗相关不良事件（treatment-related adverse events, TRAEs，≥3级）在实验组发生于63.9%患者，对照组为54.3%，提示疗效更高且安全性可控。然而，ivonescimab组24.8%患者发生出血，尽管多数VEGF相关毒性≤2级。入组标准排除了具有出血风险增加相关临床或影像学特征（如肿瘤空洞形成、咯血或中心型肿瘤位置）的患者，但此类危险因素多为定性或解剖学特征而非可常规分级的毒性，临床实践中难以标准化和一致应用。此外，研究人群主要限于男性中国患者（90%）及鳞状组织学类型。评估ivonescimab联合或不联合化疗一线用于非鳞状NSCLC的全球性研究正在进行中。
**ROSETTA Lung-02试验**
ROSETTA Lung-02研究聚焦靶向PD-L1与VEGF-A的双特异性抗体pumitamig，其有前景的II期数据于2026年ASCO展示，III期研究仍在进行。该研究纳入44例初治IIIB–IV期NSCLC患者（23例非鳞状，21例鳞状）。非鳞状患者接受卡铂、培美曲塞联合pumitamig（两种不同剂量），鳞状患者接受卡铂、紫杉醇联合pumitamig。主要终点为安全性、ORR及肿瘤大小最佳百分比变化。接受较低剂量pumitamig的患者ORR和疾病控制率（disease control rate, DCR）更高（非鳞状63.3% vs. 50.0%，鳞状72.7% vs. 62.5%）。中位随访9个月时两种组织学队列DCR均为100%。超过半数患者PD-L1表达< 1% TPS，该亚组ORR仍达47.6%。44.2%患者发生严重TRAEs（≥3级），仅18.6%与pumitamig相关。pumitamig是检查点与血管生成双重抑制的另一令人鼓舞的候选药物，但需等待III期数据以判定其风险获益特征相较于标准治疗是否有利。
**其他双特异性抗体策略**
上述研究展示了单分子内联合ICI与抗血管生成药物的潜力。除HARMONi-6和ROSETTA Lung-02外，许多同时靶向互补通路的双特异性药物正在开发中。另一策略为单药内双重靶向不同检查点，例如同步III期临床试验正在研究volrustomig（靶向PD-1与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4[cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4]的双特异性抗体）联合化疗一线治疗NSCLC的疗效。
**靶向TROP2的抗体偶联药物**
除新型双特异性分子外，单特异性ADC在多种癌症实体中已显示令人信服的抗肿瘤活性。靶向TROP2的ADC datopotamab deruxtecan已获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于经治EGFR突变NSCLC患者，III期TROPION Lung07研究正在进行以评估其在无可用基因组变异晚期NSCLC中的疗效。近期在驱动基因阴性NSCLC中提供有利数据的另一TROP2 ADC研究为OptiTROP-Lung05试验。
**OptiTROP-Lung05试验**
III期OptiTROP-Lung05试验纳入413例既往未经治疗的IIIB–IV期NSCLC且PD-L1 TPS ≥ 1%患者，随机接受TROP2 ADC sacituzumab tirumotecan联合帕博利珠单抗或帕博利珠单抗单药治疗。主要终点盲法独立中心审查（Blinded Independent Central Review, BICR）评估的中位PFS在联合组显著改善（未达到 vs. 5.7个月，HR 0.35，p < 0.0001）。次要终点中位OS在单药组为14.5个月，联合组未达到。ORR在PD-L1 TPS ≥ 50%患者中最高。加用sacituzumab tirumotecan似乎降低疗效对PD-L1表达的依赖性，并为PD-L1 TPS较低患者带来显著获益（80.7%和63.2% vs. 60.5%和30.1%）。严重TRAEs（≥3级）在联合组报告更频繁（55.3% vs. 31.4%），多数为sacituzumab tirumotecan相关的预期血液学毒性。因此，将TROP2 ADC加至单免疫治疗可能大幅提高抗肿瘤疗效，代价为毒性增加，主要由血细胞减少和黏膜炎驱动。关于对照组，PD-L1 TPS 1–49%患者当前标准治疗通常为铂类双药化疗联合ICI，单免疫治疗适用于包括无法耐受化疗在内的特定患者群体。上述发现凸显需进一步研究以确定基于ADC的无化疗方案能否超越化学免疫治疗成为驱动基因阴性NSCLC最先进的一线治疗。
**展望**
无可用基因组变异NSCLC的治疗格局正在迅速演变，未来临床试验将确定上述新兴治疗策略能否重新定义非致癌基因依赖晚期NSCLC患者的标准治疗。需注意，评估上述发现时应考虑研究样本量小、随访时间有限及对照方案未反映当前标准治疗等局限性，仍需进一步全球性试验验证。
