《Supportive Care in Cancer》：Understanding the patient-experienced trajectory of sleep across the hematopoietic cell transplantation process
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目的：睡眠障碍与生活质量下降及焦虑、抑郁加重密切相关。然而，关于造血干细胞移植（HCT）受者中导致这些负性生物行为症状的因素研究仍然有限。本研究旨在从患者、临床医生和照护者的视角理解异基因HCT幸存者所经历的睡眠障碍，以识别贯穿HCT全程睡眠障碍的关键影响因素
目的：睡眠障碍与生活质量下降及焦虑、抑郁加重密切相关。然而，关于造血干细胞移植（HCT）受者中导致这些负性生物行为症状的因素研究仍然有限。本研究旨在从患者、临床医生和照护者的视角理解异基因HCT幸存者所经历的睡眠障碍，以识别贯穿HCT全程睡眠障碍的关键影响因素。方法：本横断面定性研究采用目的抽样，对HCT幸存者、照护者和临床医生进行半结构化访谈。访谈数据采用应用主题分析法进行分析。结果：参与者（N=29）大多为女性（69%）、白人（90%）和非西班牙裔（86%）。患者旅程中出现了标志睡眠模式变化的临床相关时间段：住院期间、出院后隔离期以及隔离结束后居家期（即约第+90天）。在每个时间段均出现了跨领域主题，呈现了患者在整个HCT过程中睡眠障碍的轨迹。患者返回家中后仍持续存在住院期间获得的不良适应性睡眠习惯。结论：本研究拓展了HCT受者生物行为症状的研究，为文献中的定量发现提供了背景，并有助于从多视角描绘异基因HCT受者的睡眠轨迹。未来研究应考虑利用本研究中患者、临床医生和照护者的视角来确定靶向干预的切入点，以改善患者的睡眠和整体生活质量，并在慢性睡眠问题根深蒂固之前倡导"睡眠友好型"医院流程。
造血干细胞移植（HCT）是血液系统恶性肿瘤及其他疾病患者获得最佳生存机会的广泛使用的治疗手段。2023年美国实施了超过23,000例HCT，预计到2030年HCT幸存者人群将达到500,000例。随着该人群的增长，了解HCT患者所经历的潜在负性、迁延性生物行为症状（即患者报告的身体、认知和心理症状）对于改善其生活质量和移植后适应至关重要。睡眠障碍是一种常见的迁延性生物行为症状，反映稳态睡眠驱动、昼夜节律以及应激相关神经内分泌和炎症通路的失调。在HCT幸存者中，睡眠障碍可从移植前相对轻微（如偶发日间困倦）转变为移植后的严重状态（如睡眠-觉醒周期失调）。据估计，77%的患者在住院期间报告经历睡眠障碍，部分原因在于医院噪音和查房安排。睡眠障碍在移植前即常见，但移植后严重程度常加重，并持续存在于高达43%的HCT幸存者中，其原因在于重叠的急性副作用和移植后前100天遗留的负性睡眠模式。当睡眠困难每周至少发生三晚并持续超过3个月时，即成为慢性睡眠障碍。研究表明，睡眠障碍与多项负性结局密切相关，包括生活质量下降、焦虑、抑郁、口服药物依从性降低以及总生存期缩短。然而，睡眠障碍常被临床医生忽视，睡眠模式和睡眠紊乱很少被纳入医患沟通。目前大多数评估HCT幸存者睡眠的研究集中于定量评估（如失眠严重程度指数、匹兹堡睡眠质量指数），未将发现置于患者体验的背景中，而后者有助于解释导致这些负性生物行为症状的因素。本定性研究旨在描述异基因HCT受者所经历的睡眠障碍，汇集患者、临床医生和照护者的视角，以识别贯穿HCT全程睡眠障碍的关键影响因素。本研究聚焦于异基因HCT受者，因其恢复轨迹较长、症状负担较重，可能特别易受频繁且严重的睡眠障碍影响。
研究人员开展了以下研究：采用目的抽样招募照护者、HCT受者和临床医生。符合条件的HCT受者为年龄≥18岁、因血液系统恶性肿瘤接受异基因HCT且在既往6~24个月内自我报告具有临床显著睡眠障碍（0~10严重程度量表评分≥4分）的成人。排除有记录的严重且未经治疗的神经系统或精神疾病可能干扰参与者。照护者入选标准为≥18岁、能说读英语并自我认同为HCT受者的主要照护者。临床医生唯一入选标准为Moffitt癌症中心（MCC）血液和骨髓移植项目成员。研究团队于2018年5月至8月进行半结构化访谈。研究共纳入29名参与者：HCT受者10名、HCT受者照护者10名、临床医生9名。样本量依据主题饱和原则和现有定性研究确定。各亚组使用相同的半结构化访谈指南，但问题根据受访群体进行调整。访谈指南探讨以下领域：（1）HCT受者睡眠障碍的轨迹，包括HCT前、HCT住院期间和幸存期；（2）管理睡眠障碍的策略。访谈平均持续35分钟。所有访谈录音并上传至NVivo Transcription进行自动转录。经培训的工作人员手动审查并纠正所有转录文本以确保准确性。最终逐字转录文本上传至Dedoose（版本9.0.17）云端分析平台。两名经培训的定性研究人员使用Microsoft Excel制定初步编码手册。初始编码先验地来源于访谈指南领域，并根据转录审查中发现的涌现主题纳入额外编码。编码手册通过多轮迭代编码和一致性测试进行完善，以达到可接受的编码者间信度（Cohen's kappa=0.82）。分歧通过共识解决。随后使用Dedoose分析软件对转录文本进行编码。采用应用主题分析技术识别与睡眠障碍及其影响因素相关的模式。为保持定性严谨性，研究人员采用多种验证技术，包括处理反身性、执行迭代编码过程并在编码者之间持续沟通以完善定义和根据涌现数据添加新编码。通过描述编码和分析过程的审计轨迹以及多轮编码者间一致性测试丰富可确认性和可靠性。对入选标准的详尽描述有助于解决研究的可迁移性。
研究结果如下：
研究样本特征：参与者（N=29）包括10名HCT受者（34.5%）、10名HCT照护者（34.5%）和9名HCT临床医生（31.0%）。HCT受者正在接受治疗的疾病包括急性髓系白血病（AML；n=5）、急性淋巴细胞白血病（ALL；n=2）、骨髓增生异常综合征（MDS；n=1）、再生障碍性贫血（AA；n=1）和慢性粒单核细胞白血病（CMML；n=1）。HCT受者平均年龄为54.2岁（SD=4.5，范围=48~61），从HCT到访谈的平均时间为16.2个月（SD=5.4，范围=6.2~21.6）。
睡眠障碍的轨迹：访谈中讨论了患者旅程中三个标志睡眠模式变化的临床相关时间段——HCT住院期间、出院后隔离期（通常至第90天）以及隔离结束后居家期（第90天之后）。在每个时间段，均出现了从患者、照护者和临床医生视角描述HCT全程睡眠障碍轨迹的跨领域主题。
住院期间：患者、照护者和临床医生一致认为住院期间是睡眠受干扰最严重的时期。他们共同将患者睡眠不足归因于四个主要主题：（1）适应医院日程的挑战；（2）环境因素对不良睡眠习惯的负面影响；（3）治疗副作用对睡眠质量的负面影响；（4）焦虑和个人控制感丧失导致睡眠障碍。主题1：适应医院日程的挑战——由于每四小时测量生命体征以及实验室检查和扫描有时安排在半夜，患者依赖"打盹"来补觉，大多数患者将睡眠描述为"糟糕"或"非常中断"。生命体征检查和治疗安排的干扰导致适应问题，患者被迫快速而剧烈地改变睡眠周期。患者无法保持整日清醒以维持类似住院前的睡眠周期。临床医生也分享了类似的关于适应医院日程困难的情况。主题2：环境因素对不良睡眠习惯的负面影响——除适应医院日程外，灯光、床铺、噪音、温度、枕头以及处于陌生空间等环境因素也干扰患者睡眠。照护者和患者均评论这些因素的各种组合如何使患者感到不适，对某些人而言还加重了焦虑。患者分享了医院典型声音下入睡困难的情况。临床医生也注意到医院环境的负面影响，最常将医院环境列为患者不良睡眠日程的影响因素，导致他们开具助眠药物。主题3：治疗副作用对睡眠质量的负面影响——除新医院环境的影响外，化疗和药物引起胃肠道（GI）副作用，如恶心和腹泻，频繁使患者在夜间醒来上厕所，进一步加重睡眠障碍。此外，移植患者常服用的类固醇导致入睡和维持睡眠困难。临床医生、患者和照护者均回应了治疗副作用对患者睡眠质量的负面影响。主题4：焦虑和个人控制感丧失导致睡眠障碍——住院期间，大量临床活动加上患病压力使患者不堪重负，难以感觉完全理解移植过程并在过程中拥有个人控制感。患者经历对潜在治疗、未来健康以及疾病对工作影响的焦虑。这种焦虑导致入睡困难或夜间醒来后难以再次入睡。即使能够入睡，照护者也目睹了患者因焦虑和个人控制感减弱而出现的不安睡眠。
出院后隔离期（至第90天）：移植后，HCT受者必须保持保护性隔离，维持严格的感染预防措施，由于免疫系统严重削弱和感染风险高，移植后早期（至第90天）仅患者和照护者在场。在本研究中，十名患者中有八名在隔离期间住在临时住所。隔离期间，大多数患者同意即使离开医院后仍持续存在睡眠困难。其睡眠障碍的许多原因与住院期间相似或是其延伸。该时间段围绕睡眠不足的四个主要反复出现的主题为：（1）住院期间获得的不良睡眠习惯的延续；（2）迁延的治疗副作用；（3）处于陌生临时住所的挑战；（4）对移植后生活和"新常态"适应的担忧。主题1：住院期间获得的不良睡眠习惯的延续——临床医生和患者在隔离期间特别注意到适应困难。临床医生认为睡眠和昼夜节律紊乱主要源于医院日程，住院期间给予的治疗和采集的生命体征对患者睡眠有迁延的不良影响。出院后，患者继续像住院时一样整日打盹以应对被打乱的睡眠，导致睡眠/觉醒节律紊乱。临床医生还注意到患者难以适应不再依赖住院期间常规使用的助眠药物，因为这些药物在隔离期间较少被处方。主题2：迁延的治疗副作用——除迁延的不良睡眠习惯外，在出院后隔离期间，部分患者继续经历药物、癌症治疗或两者的副作用，部分患者发展为移植物抗宿主病（GVHD）。患者和照护者表示治疗副作用如GI症状、尿频和疼痛频繁使患者夜间醒来。临床医生也指出泼尼松等类固醇导致失眠并对患者入睡能力产生负面影响。主题3：处于陌生临时住所的挑战——隔离期间，居住地远离移植中心的患者通常住在移植专用住房以便靠近移植中心和治疗团队。这些患者常报告环境因素导致睡眠障碍。患者回忆处于无法控制的陌生空间（如无法选择/移动家具、装饰空间）导致不适和睡眠中断。这种陌生感干扰了日常规律和习惯，破坏了患者寻求的建立正常感的行为。主题4：对移植后生活和"新常态"适应的担忧——经历了改变人生的诊断和治疗方案后，患者、临床医生和照护者认为以"思绪纷飞"和惊恐发作为形式的焦虑干扰了隔离期间患者的睡眠。这些不同表现的焦虑被认为是适应困难、患者对日常开支、家庭责任和健康的担忧的结果。参与者详细描述了移植后的生活以及他们将面临的"新常态"。临床医生回应许多患者经历这种对移植后生活的不确定性，将其比作适应障碍或其他类型的心理健康问题，过度关注未来和"新常态"。
隔离结束后居家期（第90天之后）：虽然大多数患者返回家中后睡眠有所改善，但所有患者仍报告存在某种持续的睡眠障碍。描述居家期的三个反复出现的主题为：（1）家庭环境中睡眠障碍改善但仍持续；（2）迁延的治疗毒性；（3）对移植后生活和"新常态"适应的持续担忧。主题1：家庭环境中睡眠障碍改善但仍持续——回到自己的床上和家庭环境改善了大多数患者的睡眠。家中的物理和心理社会支持，如家人、与配偶同睡以及拥有私人空间，帮助患者感到更舒适。然而，部分患者也报告尽管返回家中，仍存在睡眠困难并注意到典型睡眠模式的变化。照护者也评论了亲人HCT后睡眠行为的变化，注意到患者对环境敏感性的改变。主题2：迁延的治疗毒性——除家庭环境导致的睡眠障碍外，许多患者继续经历药物和癌症治疗的迁延毒性。例如，GVHD症状或频繁夜尿在返回家中后持续存在。药物也似乎是照护者的常见压力源，许多照护者认为迁延的药物毒性如GI问题干扰了患者睡眠。许多临床医生也提到慢性GVHD、女性早发性绝经以及持续副作用是患者居家后 disruptive 的健康问题。一位临床医生解释说，在第90天，约一半患者开始恢复正常睡眠日程，另一半继续经历睡眠障碍。主题3：对移植后生活和"新常态"适应的持续担忧——最后，患者在第90天后继续经历适应困难。他们解释自我意识到现在需要面对未来生活，但不确定这意味着什么，导致持续担忧。大多数患者讨论了对健康、经济毒性和重返工作的焦虑和压力是良好睡眠的重要障碍。他们报告尝试重建日常规律以回归"新常态"。对潜在复发的恐惧也是突出关切，患者表示围绕复发的思绪纷飞和侵入性思维要么使其无法入睡，要么使其夜间醒来后无法再次入睡。虽然大多数照护者未提及焦虑如何干扰患者睡眠，但临床医生非常清楚患者与焦虑作斗争，大多数将焦虑报告为睡眠障碍。少数临床医生甚至解释患者可能因移植过程发展出创伤后应激障碍（PTSD），这可抑制患者入睡或夜间醒来后再次入睡的能力。
讨论部分总结：本研究从患者、照护者和临床医生视角定性探索了异基因HCT受者整个治疗旅程中睡眠障碍的模式。患者睡眠模式的变化是持续且多因素的，在临床相关时间段被注意到：住院期间、隔离期间和返回家中后。患者、临床医生和照护者均指出住院期间是睡眠障碍最严重的时期，是睡眠-觉醒周期失调的主要催化剂，并持续贯穿恢复期。住院时间为未来睡眠干预和倡导"睡眠友好型"医院提供了潜在靶点，旨在最小化住院期间的干扰。另一个关键干预点是患者返回家中后，专注于增强睡眠卫生和恢复被打乱的睡眠-觉醒周期的干预，帮助患者适应移植后生活。与当前HCT受者睡眠障碍文献一致，参与者在移植后持续存在睡眠障碍。研究结果表明隔离期间睡眠障碍的原因是住院期间所经历原因的延伸。患者持续存在不良适应性睡眠习惯，如因日程被打乱而获得的日间打盹，并因对未来或"新常态"的焦虑而持续存在入睡和维持睡眠困难。临床医生还强调助眠药物是持续睡眠障碍的额外原因，指出患者在住院期间依赖这些药物来应对被打乱的睡眠日程。此外，移植专用住房的陌生感加上治疗副作用导致了迁延的睡眠障碍。返回家中后，患者睡眠有所改善，但也注意到睡眠质量的持续困难以及入睡和维持睡眠的困难。与本研究发现一致，Rentscher等的研究发现43.2%的HCT受者在移植后第100天根据匹兹堡睡眠质量指数（>5）存在睡眠紊乱。照护者分享了关于居家持续睡眠障碍的担忧，原因在于迁延的治疗毒性和患者对居家生活适应不良的恐惧。目前大多数研究依赖自评量表提供定量测量来描述HCT受者的睡眠体验。本研究通过描绘HCT受者的睡眠轨迹，纳入多视角（患者、照护者和临床医生）帮助揭示睡眠问题的复杂性，为文献中观察到的定量发现提供背景。这些定性发现还有助于在慢性睡眠问题根深蒂固之前识别HCT受者的潜在干预点。如前所述，两个潜在干预点包括：（1）最小化住院期间的干扰，或（2）在患者返回家中后靶向增强睡眠卫生和恢复被打乱的睡眠-觉醒节律。优势与局限性：本研究提供了对HCT受者这一受不良生物行为症状显著影响人群中睡眠障碍多因素贡献因素的更深理解。虽然本研究开始填补文献空白并推进了从多视角对HCT受者睡眠紊乱过程和影响因素的理解，但仍有一些局限性需要注意。首先，虽然本研究提供了患者、照护者和临床医生的独特视角，但样本量较小可能限制研究发现对其他癌症中心或所有HCT受者的推广性。患者和照护者均处于出院后阶段，可能引入回忆偏倚。样本的种族/民族多样性也有限，可能限制其在不同种族/民族群体中的适用性。尽管样本量有限且访谈时间处于移植轨迹中，研究人员识别了关于HCT受者持续睡眠障碍的反复出现的主题，可为未来工作提供参考。此外，虽然访谈于2018年进行，但研究发现仍与当前文献和未来研究相关且适用。结论翻译：本定性研究有助于拓展异基因HCT受者生物行为症状的研究，并从多视角揭示迁延性睡眠障碍的多方面影响因素。未来工作的一个方向应聚焦于促进"睡眠友好型"医院流程的干预措施，以限制HCT受者的睡眠中断。此外，未来工作应聚焦于创建低参与者负担的干预措施，如移动健康（mHealth）干预，以帮助减少HCT受者的睡眠障碍并支持其返回家中后的生活质量。一些研究已在考察基于应用程序的干预对普通人群和癌症受影响人群失眠和睡眠障碍的有效性。利用本研究中患者、临床医生和照护者的视角来倡导改善医院流程和靶向干预以改善HCT患者的睡眠和整体生活质量至关重要。
