鉴定利培酮作为一种新的类固醇硫酸酶抑制剂，该抑制剂能协同增强顺铂诱导的乳腺癌细胞凋亡

《Toxicological Research》：Identification of risperidone as a new steroid sulfatase inhibitor that synergistically enhances cisplatin-induced apoptosis in breast cancer cells

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摘要

类固醇硫酸酯酶（STS）催化类固醇硫酸盐的水解，在激素依赖性恶性肿瘤（包括乳腺癌）的进展中起着关键作用。本研究的目的是通过药物再定位方法发现一种新的STS抑制剂，并探讨STS的药物抑制是否能够增强顺铂在乳腺癌细胞中的抗癌效果。我们发现利培酮是一种新的STS抑制剂，其IC50值为25 nM，与该已知的STS抑制剂STX64相当。酶动力学分析显示，利培酮降低了Vmax值并提高了Km值，表明其对STS的抑制作用属于混合型。分子对接模拟进一步证明，利培酮与STS活性位点中的关键催化残基建立了多个有益的相互作用；而利培酮的9-羟基代谢物帕利哌酮的STS抑制活性降低了7200倍（IC50 > 180 μM vs 25 nM），这是由于其额外的9-羟基干扰了活性位点的结合。尽管利培酮单独使用在乳腺癌细胞中的抗增殖活性有限，但与顺铂联合使用在MCF-7和T47D细胞中产生了显著的协同效应。特别是在对雌激素受体具有抗性的MCF-7/TAMR细胞中，这种协同效应更为明显。机制上，这种联合疗法促进了细胞凋亡信号通路，表现为Bid和Mcl-1表达下降、PARP切割增加以及凋亡诱导因子（AIF）向细胞核的转运增强。这些结果一致表明，顺铂和利培酮的联合使用显著抑制了对雌激素受体具有抗性的MCF-7/TAMR移植小鼠模型中的肿瘤生长。此外，帕利哌酮未能增强顺铂诱导的细胞毒性，这表明STS的抑制作用可能有助于利培酮增强顺铂的疗效。综上所述，这些发现通过药物再定位将利培酮确认为一种新型的混合型STS抑制剂，并支持进一步评估其与顺铂联合使用治疗激素受体阳性和内分泌抵抗性乳腺癌的潜力。

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