Luspatercept在伴环形铁粒幼细胞骨髓增生异常综合征中的长期结局及对非红系血细胞计数的影响

《Hematological Oncology》：Luspatercept in Myelodysplastic Syndromes With Ring Sideroblasts: Long Term Outcome and Impact on Non-Erythroid Blood Counts

　　

Luspatercept（Luspa）用于伴环形铁粒幼细胞（RS）的低危骨髓增生异常综合征（MDS-RS）且为促红细胞生成素刺激剂（ESAs）难治或不适合、并伴输血依赖性贫血（RBC-TD）患者的长期真实世界数据仍有限。尽管临床试验和真实世界研究已显示其疗效，但常规临床实践中的长期数据仍稀缺，尤其是其对非红系细胞谱系的影响。此外，目前对治疗总持续时间尚无共识，尤其在无缓解病例中。因此，研究人员分析了48例接受Luspa治疗的低危MDS-RS且为ESA难治性RBC-TD患者。缓解按国际工作组（IWG）2018标准在6个月、1年和2年评估。6个月时，分别有23/42（54.8%）和15/42（35.7%）患者达到缓解和输血独立。1年时，16/30（53.3%）患者显示缓解，其中12例在6个月时已缓解。2年时，10/20（50%）患者维持缓解，2/20（10%）为新发缓解者。治疗耐受性良好，未报告显著不良事件；21例（43.8%）患者停用Luspa，主要因缺乏缓解。中位随访29.8个月（95% CI：24.4–35.2）后，里程碑分析显示6个月缓解者总生存期更长。探索性分析发现6个月缓解与额外体细胞突变及SF3B1热点突变相关，后者在多变量模型中仍保留；单核细胞计数与2年缓解相关。与基线相比，中性粒细胞计数在1年时显著增加，而血小板计数保持稳定。值得注意的是，单核细胞在三个时间点均较基线升高。具体而言，与无缓解者相比，长期缓解者呈现更高的中性粒细胞和单核细胞水平以及更低的乳酸脱氢酶（LDH）水平。长期治疗期间观察到缓解，主要发生于早期评估时已缓解的患者。可评估样本量逐渐减少及回顾性设计限制了解读。生存及非红系血细胞计数的相关性需进一步确认，且不应解释为因果关系。

研究背景：骨髓增生异常综合征（MDS，现更准确归类为肿瘤）为一组高度异质性疾病，以无效造血、外周血细胞减少及进展为急性髓系白血病（AML）风险不一为特征。修订版国际预后评分系统（IPSS-R）和分子国际预后评分系统（IPSS-M）用于患者分层并指导治疗目标。低危MDS（LR-MDS）的主要治疗目标是改善血细胞减少，尤其贫血，以提高生活质量。促红细胞生成素刺激剂（ESAs）为一线治疗，但不足50%患者达到有意义缓解。Luspatercept（Luspa）为首创红系成熟剂，结合转化生长因子-β（TGF-β）超家族配体，抑制Smad2/3信号，增强晚期红系生成；MEDALIST试验后获批用于ESAs难治或不适合的LR-MDS伴环形铁粒幼细胞（MDS-RS）输血依赖性贫血，COMMANDS试验支持其向一线扩展。真实世界长期数据、尤其是非红系影响以及6个月无缓解后的治疗时长仍缺乏共识，因此研究人员开展本研究。

方法概述：研究人员在意大利Campania地区7个血液中心回顾性收集2021年1月至2025年6月48例低危MDS-RS且为ESA难治性RBC-TD患者资料，按IWG 2018标准在6个月、1年、2年评估缓解；采用GraphPad Prism 9.0和R 4.3.2进行Mann–Whitney、Wilcoxon、卡方/Fisher、Bonferroni校正、Kaplan–Meier、log-rank、6个月里程碑分析及logistic回归。

3.1 基线特征：中位年龄76.3岁，男性25例（52.1%），诊断至Luspa中位1.7年；IPSS-R极低、低、中危分别为6例（13.6%）、31例（67.4%）、9例（19.6%）；42例二代测序（NGS）可评估IPSS-M，极低、低、中低、中高、高危分别为6例（14.3%）、26例（61.9%）、8例（19%）、1例（2.4%）、1例（2.4%）；SF3B1突变44/48（91.7%），K700E热点19/44（43.2%），额外体细胞突变23/42（52.3%），TET2和DNMT3A最常见；基线中性粒细胞2.21（1.3–3.6）×10⁹/L，血小板296（151–360）×10⁹/L；全部为ESA失败后二线治疗，既往ESA中位24.6个月；低输血负荷（LTB）20例（41.7%），高输血负荷（HTB）28例（58.3%）；21例（47.7%）基线时接受铁螯合治疗。

3.2 短期与长期缓解：6个月42例可评估，红系血液学改善（HI-E）23/42（54.8%），红细胞输血独立性（RBC-TI）15/42（35.7%）；1年30例中HI-E 16/30（53.3%），RBC-TI 11/30（36.7%）；2年20例中HI-E 12/20（60%），其中10/20（50%）维持缓解、2/20（10%）为新发缓解，RBC-TI 5/20（27.8%）。不良事件5例（10.4%），乏力3例；严重不良事件2例，非药物相关；21例（43.8%）停药，原因包括失去缓解、从未缓解、其他原因死亡、不良事件、不依从和疾病进展；全队列中位治疗28.8个月，无缓解者6.2个月，缓解者中位缓解持续时间（DoR）21.7个月。

3.3 与缓解相关的因素：6个月组间比较显示IPSS-M、SF3B1热点突变和额外体细胞突变与缓解相关；单因素中SF3B1热点突变（比值比OR=6.86）和额外体细胞突变（OR=4.40）增加缓解可能，多因素证实SF3B1热点突变（校正比值比aOR=5.83）；2年时单核细胞计数与缓解正相关（aOR=4.48），淋巴细胞计数呈接近显著趋势（aOR=5.49，p=0.067），SF3B1热点因完全分离不可估计；经多重校正仅SF3B1热点突变与2年无缓解的关联仍显著。小样本和宽置信区间限制其作为验证性预测因素。

3.4 生存：中位随访29.8个月，全人群总生存期（OS）81.2%；6个月里程碑分析显示缓解者OS优于无缓解者（p<0.05），基线输血负荷未见影响OS；年龄和合并症数量似未影响结局。

3.5 Luspatercept对其他细胞系的影响：与基线比，中性粒细胞1年时升高，单核细胞在6个月、1年、2年均升高；血小板、淋巴细胞和乳酸脱氢酶（LDH）无显著变化。1年时红系缓解者中性粒细胞和单核细胞高于无缓解者且LDH更低；2年时缓解者淋巴细胞和单核细胞更高；各时点血小板无显著差异。机制未明，不能解释为直接多系因果效应。

讨论部分总结：目前对6个月首次缓解评估后的最佳治疗时长仍无共识，尤其无缓解患者；Luspa长期维持缓解及晚期新发缓解在真实世界中仍待探索。与MEDALIST试验不同，本队列HI-E和RBC-TI未从6个月至2年增加，可能与样本量小、缓解标准不同及患者特征差异有关；多数长期缓解者在先前评估已缓解，晚期新发缓解比例小，可评估患者逐渐减少可能引入幸存者和选择偏倚，故不能就超过6个月继续治疗获益下结论。药物耐受性总体安全可控，停药主要因失去或无缓解；无缓解者中位治疗仅6个月。预测因素分析为探索性，样本小、置信区间宽和多重比较限制解读。低危MDS中RBC-TD与较短OS相关，本队列显示缓解与更好OS相关，但应谨慎解释为非因果性。非红系细胞变化缺乏单核细胞表型、功能免疫分析及骨髓研究，机制尚待确立。结论翻译：在这项真实世界经验中，Luspa显示出能够在长期随访中维持红系缓解，并转化为生存获益。此外，Luspa对粒细胞和单核细胞显示出刺激作用，尤其在红系缓解者中更明显。需要在更大队列中开展进一步研究以确认这些探索性发现并阐明其潜在机制，之后才能用于临床决策。