USP14 介导骨肉瘤转移与化疗耐受的机制及靶向治疗研究

《Cell Death & Disease》：USP14-mediated deubiquitination stabilizes integrin β1 to sustain malignant progression and chemotherapy resistance in osteosarcoma

　　

摘要

具有转移或化疗抵抗性的骨肉瘤患者通常预后较差，然而这些不良临床结果背后的确切机制仍不清楚。在这项研究中，我们分析了骨肉瘤患者群体的组织蛋白质组数据，比较了转移性和非转移性病例之间的蛋白质表达谱，以及化疗诱导的肿瘤坏死率低和高的亚组之间的差异。临床分析显示，泛素特异性蛋白酶14（USP14）表达水平升高与肺转移、较低的肿瘤坏死率和较短的总体生存期相关。体外和体内的功能实验表明，敲低USP14能够显著抑制骨肉瘤细胞的增殖和转移能力。从机制上讲，USP14通过去泛素化作用与整合素β1结合并使其稳定，从而激活FAK/SRC通路，并诱导GSK3β的抑制性磷酸化。这一信号级联反应阻断了β-连环蛋白的泛素依赖性降解，促进了β-连环蛋白的积累和核转位，进而激活TCF/LEF介导的下游癌基因转录，最终推动了骨肉瘤的进展。此外，化疗会上调USP14的表达，从而增强化疗耐药性。使用IU1药物抑制USP14可以协同增强骨肉瘤细胞对多柔比星的化疗敏感性，有效抑制肿瘤生长和转移。总之，我们的研究结果揭示了一个以USP14为核心驱动的致癌级联反应，该反应控制着骨肉瘤的进展，表明USP14是一个有前景的治疗靶点，有助于提高骨肉瘤患者的化疗疗效和临床预后。