《Immunity, Inflammation and Disease》：First-Trimester Hematologic Inflammatory Markers and Pregnancy Loss in Women With Unexplained Recurrent Pregnancy Loss: A Retrospective Study of Associations and Discrimination
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目的：探讨由全血细胞计数（CBC）衍生的全身炎症指标是否与不明原因复发性流产（URPL）女性的妊娠丢失相关。方法：本回顾性观察研究纳入2019年9月至2022年12月期间从兰州大学第二医院招募的517例URPL女性。参与者被分为妊娠丢失组（n = 265）和活
目的：探讨由全血细胞计数（CBC）衍生的全身炎症指标是否与不明原因复发性流产（URPL）女性的妊娠丢失相关。方法：本回顾性观察研究纳入2019年9月至2022年12月期间从兰州大学第二医院招募的517例URPL女性。参与者被分为妊娠丢失组（n = 265）和活产组（n = 252）。采用妊娠4–8周时获取的CBC计算中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、全身免疫炎症指数（SII）和全身炎症反应指数（SIRI）。研究人员拟合了针对年龄、教育程度、民族和体质指数（BMI）调整的多变量逻辑回归模型。研究人员使用受试者工作特征（ROC）曲线评估样本内判别效能。结果：与活产组相比，妊娠丢失组中性粒细胞计数、NLR、SII、SIRI、MLR和PLR较高，淋巴细胞计数较低（均p < 0.001）。经调整后，较高的NLR（OR = 3.05，95% CI：2.25–4.21）、SIRI（OR = 2.74，95% CI：1.77–4.33）和SII（每增加100单位，OR = 1.36，95% CI：1.24–1.51）与更高的妊娠丢失几率相关。在三分位分析中，与最低三分位相比，最高三分位与更高的妊娠丢失几率相关：NLR（OR = 5.51）、SII（OR = 2.88）、SIRI（OR = 2.55）、MLR（OR = 2.41）和PLR（OR = 3.41），所有趋势p值 < 0.001。在ROC分析中，NLR表现出最高的样本内判别效能（AUC = 0.752），其次是SII（AUC = 0.716）。结论：首孕期CBC衍生的炎症指标，尤其是NLR和SII，与URPL女性的妊娠丢失相关，在该队列中可能具有潜在的判别价值。这些发现需要在具有更广泛混杂因素评估和外部验证的前瞻性多中心研究中得到证实，之后才能考虑任何临床应用。
**研究背景**
复发性流产（RPL）通常定义为连续两次或以上的妊娠丢失，影响约1%–5%的备孕夫妇，是重要的生殖健康问题。尽管经过标准化评估，仍有近一半病例无法找到明确病因，被归类为不明原因复发性流产（URPL）。URPL给患者带来显著的心理困扰和对后续妊娠结局的临床不确定性。越来越多证据表明，免疫失调和全身性炎症可能参与妊娠丢失的发生，因为成功妊娠需要严格调控的母胎免疫耐受，而这种平衡的破坏与不良妊娠结局相关。
近年来，由全血细胞计数（CBC）衍生的复合血液学指标——如全身免疫炎症指数（SII）和全身炎症反应指数（SIRI）——已被研究作为全身炎症状态的标志物。这些指标整合了多个白细胞谱系的信息，且可在常规临床实践中获得。既往研究已将首孕期较高的SII和SIRI水平与妊娠期糖尿病相关联，且有一项报告提示SIRI（而非中性粒细胞与淋巴细胞比值NLR或血小板与淋巴细胞比值PLR）在早期妊娠丢失女性中高于足月对照。然而，关于CBC衍生炎症指标在URPL女性中的证据仍然有限。因此，研究人员开展了这项回顾性观察研究，以评估首孕期CBC衍生炎症指标（NLR、MLR、PLR、SII和SIRI）与妊娠丢失之间的关联，并评估其判别效能。
**关键技术方法**
本研究为回顾性观察研究，纳入2019年9月至2022年12月于兰州大学第二医院生殖医学科就诊的517例URPL患者，妊娠年龄4–8周，均有本次妊娠结局记录。排除染色体异常、解剖异常、自身免疫性疾病、血栓性疾病、内分泌因素、感染因素、男性因素、辅助生殖技术受孕、BMI > 28 kg/m
2及严重器官疾病者。CBC检测使用Mindray BC-6800 CRP自动化血液分析仪，严格按照ISO 15189:2022质量控要求进行。妊娠结局通过面对面门诊随访和医院信息系统获取。统计分析使用R软件和Empower Stats，采用多变量逻辑回归模型（三个逐步调整模型）、三分位分析、限制性立方样条曲线拟合、阈值效应分析、亚组分析和受试者工作特征（ROC）曲线分析。
**研究结果**
*基线特征与炎症指标*：妊娠丢失组中性粒细胞计数、NLR、MLR、SII、SIRI、PLR显著高于活产组，淋巴细胞计数显著低于活产组（均p < 0.001），且妊娠终止天数更早，大专及以上学历比例较低（41.89% vs. 51.59%）。其他人口学特征和常规血液学参数组间无显著差异。
*炎症标志物与妊娠丢失的关联分析*：在Model 3（调整年龄、BMI、民族、教育程度、初潮年龄、首次妊娠年龄、孕次、产次、既往妊娠丢失次数、妊娠丢失类型、采血日及妊娠终止日）中，NLR每增加1单位与妊娠丢失几率增加3.05倍相关（OR = 3.05，95% CI：2.25–4.21）；SII每增加100单位与几率增加36%相关（OR = 1.36，95% CI：1.24–1.51）；SIRI每增加1单位与几率增加2.74倍相关（OR = 2.74，95% CI：1.77–4.33）；MLR每增加0.01单位与几率增加5%相关（OR = 1.05，95% CI：1.03–1.08）；PLR每增加1单位与几率增加1%相关（OR = 1.01，95% CI：1.01–1.02）（均p < 0.001）。三分位分析中，与最低三分位相比，最高三分位妊娠丢失几率分别为NLR（OR = 5.51）、SII（OR = 2.88）、SIRI（OR = 2.55）、MLR（OR = 2.41）和PLR（OR = 3.41），所有趋势p值 < 0.001。经Bonferroni校正后关联仍显著。剂量反应曲线呈单调递增模式，PLR和SII可能存在非线性，但阈值效应分析未发现统计学显著的阈值效应（均p > 0.05）。
*亚组分析*：按年龄、教育水平、民族和妊娠丢失类型进行分层亚组分析，调整所有混杂因素后，NLR、SII、SIRI、MLR和PLR在各亚组间均未检测到统计学显著的交互作用（所有交互作用p > 0.05），表明关联在各亚组间基本一致。
*ROC分析*：NLR、SII、SIRI、MLR和PLR区分妊娠丢失与活产的截断值分别为3.19、731.25、1.22、0.24和137.27，对应曲线下面积（AUC）分别为0.752、0.716、0.661、0.622和0.642，均具有统计学意义（p < 0.001）。NLR敏感度为64.91%、特异度为71.83%；SII敏感度为63.77%、特异度为66.67%，表现出相对平衡的判别效能。MLR特异度较高（79.37%）但敏感度低（43.77%）。PLR和SIRI表现出中等敏感度（58.11%和56.60%）和特异度（63.89%和70.24%）。这些结果表明这些炎症指标在样本内区分妊娠丢失与活产的判别效能有限。
**讨论与结论**
本研究评估了URPL女性首孕期CBC衍生炎症指标与妊娠丢失的关联。妊娠丢失组表现出更高的中性粒细胞计数、NLR、MLR、SII、SIRI和PLR以及更低的淋巴细胞计数，提示妊娠丢失女性具有更为促炎的血液学特征。在多变量逻辑回归Model 3中，较高的NLR、SIRI和SII与更高的妊娠丢失几率相关；三分位分析显示随类别升高几率递增。ROC分析表明NLR（AUC = 0.752）和SII（AUC = 0.716）具有可接受的判别效能，其他指标判别效能较低。这些AUC值不支持独立的临床决策。NLR和SII最好被视为与已 established 临床因素并列的辅助风险标志物，其临床效用需要外部验证、校准和增量价值论证。
关于观察到的炎症标志物与妊娠丢失关联的潜在机制值得进一步考虑。越来越多 recognition 表明免疫失衡和过度炎症反应可导致着床失败和早期胎盘发育障碍，两者均与RPL发病机制相关。NLR、SII、SIRI、MLR和PLR升高反映相对中性粒细胞增多或单核细胞增多及淋巴细胞减少，表明向促炎状态偏移。这种环境可能触发异常母体免疫激活，导致滋养细胞侵袭受损、母胎界面血管重塑缺陷，最终损害胎儿活力。此外，异常血小板和中性粒细胞计数可能促进高凝状态和胎盘血管微血栓形成，进一步损害胎盘功能并增加妊娠丢失风险。例如，NLR被广泛认为是免疫状态指标，反映先天免疫激活与适应性免疫耐受之间的平衡。炎症期间中性粒细胞和血小板计数通常增加而淋巴细胞计数减少，导致NLR升高，反映炎症活性增强。值得注意的是，中性粒细胞可释放活性氧（ROS）并促进促炎细胞因子产生如IL-6、IL-8和TNF-α。这些机制与本研究NLR在URPL病例中显著升高的发现一致。既往研究也报告了NLR升高与流产风险增加之间的关联。然而，一项关于稽留流产的近期研究发现NLR无差异，可能反映了患者人群的差异。尽管如此，这些推测机制应被解释为生物学上合理的解释，需要进一步转化和机制研究来阐明这些过程并确定靶向全身炎症是否可为RPL高风险女性提供治疗益处。
本研究的优势包括在明确定义的URPL队列中评估多种CBC衍生炎症指标并调整关键混杂因素，使用ROC分析评估判别效能。研究人员还报告了本队列中ROC分析衍生的截断值（如NLR = 3.19，SII = 731.25）以供未来验证。然而，应注意所评估的炎症指标在数学和生物学上相互依赖，因为它们源自共享的CBC成分，因此代表同一潜在炎症状态的不同维度而非独立生物标志物。因此，观察到的关联应被解释为妊娠期全身炎症升高的汇聚证据而非多个独立发现。在这些指标中，NLR和SII表现出更优的判别效能，可能作为量化该人群炎症状态的更稳健指标，其余指标为观察到的关联提供了支持性证据。因此本研究不将这些标志物视为独立的新信息来源，而是旨在全面评估CBC衍生炎症指标在URPL女性结局判别中的集体效用。
若干局限性应予承认。回顾性设计限制因果推断，未测量因素（包括治疗干预、吸烟、无症状生殖道感染和人乳头瘤病毒感染）的残余混杂无法排除。这些未测量因素可能同时影响炎症指标和妊娠结局。此外，URPL分类依赖回顾性病历记录，可能存在一定的错分类。研究人员在回归模型、分层分析和ROC评估中进行了多重比较；尽管对主要结局应用了Bonferroni校正，I型错误风险不能完全排除。最重要的是，报告的截断值和判别效能来自同一单中心队列并在其中评估，未经外部验证。结合严格的排除标准，这限制了向更广泛真实世界人群的推广。因此，在考虑这些指标用于任何临床应用之前，有必要开展具有标准化采样、多样化人群和外部验证的前瞻性多中心研究。
研究结论：在该URPL女性队列中，较高的首孕期CBC衍生炎症指标（尤其是NLR和SII）与妊娠丢失相关，并表现出适度的样本内判别效能。这些指标应被解释为全身炎症的汇聚指标而非独立生物标志物。未来前瞻性多中心研究应标准化采血方案，在多样化人群中外部验证临床有用的截断值，并评估NLR和SII是否在已 established 临床因素之外提供增量判别价值。
