伊朗突厥裔与非突厥裔白塞病患者临床表型的民族差异：一项回顾性队列研究

《Immunity, Inflammation and Disease》：Ethnic Differences in Clinical Manifestations of Beh?et's Disease: A Retrospective Cohort Study of Turkic and Non-Turkic Patients

　　

目的：白塞病（Beh?et’s disease，BD）是一种多系统炎症性血管炎，其临床异质性可能在同一国家内不同民族间存在差异。本研究旨在通过比较伊朗一家大型转诊中心队列中的突厥裔（Turkic）与非突厥裔（non-Turkic）患者，评估民族对BD临床表现、免疫原性实验室检查结果及病程的影响。 方法：本回顾性队列研究纳入了2007年至2019年间在伊朗德黑兰Shariati医院BD门诊随访的2697例BD患者。 结果：患者按民族分层为突厥裔组（N=1037；38.5%）和非突厥裔组（N=1660；61.5%，其中波斯/法尔斯族[Persian/Fars]亚组N=980），并从病历中提取人口统计学、临床表现及免疫原性实验室数据。突厥裔患者BD发病平均年龄为25.72±10.02岁，非突厥裔患者为24.69±10.23岁；两组男性分别占61.3%和57.1%。人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-B5阳性率在突厥裔为55.1%，非突厥裔为53.1%；HLA-B51阳性率分别为48.7%和46.5%。大多数临床表现的发生率在两组间相似，包括口腔阿弗他溃疡（98.7% vs. 99.0%）、生殖器阿弗他溃疡（60.5% vs. 62.0%）、葡萄膜炎（50.1% vs. 53.2%）及深静脉血栓（5.3% vs. 5.1%）。浅表性静脉炎在突厥裔患者中更常见（p=0.02），且突厥裔患者口腔阿弗他溃疡发生更早（p=0.023）。三分类潜在类别模型显示最佳拟合（贝叶斯信息准则[BIC]=14986.58）。在多分类逻辑回归分析中，突厥裔患者表现为眼部为主表型（ocular-predominant phenotype）的优势比略高（校正后优势比[OR]=1.10，95%置信区间[CI]：0.91–1.33；p=0.320），而表现为多系统表型（multisystem phenotype）的优势比略低（校正后OR=0.94，95% CI：0.68–1.30；p=0.692）；然而，这两种关联均无统计学显著性。女性性别与眼部为主表型（相对于黏膜皮肤为主表型[mucocutaneous-predominant phenotype]）的优势比较高相关（校正后OR=1.38，95% CI：1.14–1.67；p=0.001）。 结论：在这一大型伊朗BD队列中，突厥裔与非突厥裔患者表现出大致相似的疾病表型和可比的HLA-B51频率，仅在口腔溃疡发生时间和浅表性静脉炎频率方面存在微小但可能相关的民族差异。这些发现表明，民族可能通过HLA-B51以外的机制影响BD表型，可能涉及其他免疫相关遗传变异，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、内质网氨基肽酶1（ERAP1）及白介素-10（IL-10）。值得注意的是，突厥裔与非突厥裔比较中观察到的显著差异在突厥裔与波斯（法尔斯）族比较中并不存在，表明这些发现并非由单一民族亚组驱动。

论文解读：伊朗突厥裔与非突厥裔白塞病患者临床表型的民族差异——一项回顾性队列研究

一、研究背景与问题提出

白塞病（Beh?et’s disease，BD）是一种病因未明的慢性、复发性、多系统性炎症性血管炎，可累及全身所有大小的血管。该病最早于1937年由土耳其皮肤病学家Hulusi Beh?et描述，典型三联征为复发性口腔阿弗他溃疡、生殖器阿弗他溃疡及葡萄膜炎。BD主要影响古丝绸之路沿线人群，从地中海盆地经中东延伸至东亚，其中土耳其发病率最高（每10万人20–420例），伊朗次之（每10万人68例）。伊朗BD登记处是全球最大的登记处之一，1975年至2018年共记录7641例病例，最常见的表现包括口腔阿弗他溃疡（97.5%）、生殖器阿弗他溃疡（64.4%）、皮肤病变（62.2%）及眼部受累（55.6%）。诊断仍依赖临床标准，因为尚无确诊性的实验室检测方法；修订后的国际白塞病诊断标准（International Criteria for Beh?et’s Disease，ICBD）在伊朗队列中敏感性达96.6%。

BD的病因涉及遗传易感性、环境触发因素与民族的复杂相互作用。人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-B51是与BD关联最强的遗传标志物，尤其在丝绸之路人群中。除HLA-B51外，全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）还发现了多个非主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）的BD易感位点，包括白介素（interleukin，IL）-10、IL23R–IL12RB2及内质网氨基肽酶1（endoplasmic reticulum aminopeptidase 1，ERAP1），后者与HLA-B51存在上位性相互作用。这些变异参与抗原加工、Th17极化和调节性细胞因子网络，提示BD发病机制由适应性免疫和固有免疫通路的复杂相互作用驱动。民族在这些变异频率或功能影响上的差异可能导致表型异质性。值得注意的是，BD表型在不同民族间存在差异：眼部受累在土耳其和伊朗人群中占主导地位，而胃肠道表现在东亚患者中更为普遍。法国多种族队列研究已证实，民族独立影响疾病表现和预后。伊朗是一个遗传多样性丰富的国家，包含突厥裔（如阿塞拜疆人）、波斯（法尔斯）人、库尔德人及其他民族，为研究国内民族变异提供了独特环境。针对伊朗阿塞拜疆突厥裔的遗传学研究已发现肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）启动子多态性与BD易感性相关，提示其与土耳其人群共享遗传特征。然而，伊朗境内民族亚组间的临床表型系统性比较仍然缺乏。鉴于伊朗突厥裔（阿塞拜疆人）在语言和遗传上更接近拥有全球最高BD患病率的土耳其人群，而非伊朗其他民族群体，研究人员假设突厥裔患者可能表现出与非突厥裔伊朗人不同的临床特征。因此，本研究采用假设驱动的二元比较（突厥裔 vs. 非突厥裔），而非多重成对民族比较。研究旨在评估民族对BD临床表现、副临床特征及病程的影响。

二、研究方法概述

这是一项回顾性队列研究，纳入2007年3月至2019年3月在伊朗德黑兰医科大学Shariati医院BD门诊随访的2697例BD患者。所有患者均依据ICBD标准诊断/分类。排除标准包括：仅有一次门诊就诊、随访期间确诊为其他替代诊断、随访时间不足2年或关键研究变量的病历记录不完整。民族划分基于自我报告，并通过家族起源信息（包括父母祖先和母语）进行确认，以减少错误分类。患者被预先分为两组：“突厥裔”组（阿塞拜疆人）和“非突厥裔”组（含波斯/法尔斯亚组），后者包括法尔斯人、库尔德人、洛尔人、阿拉伯人或其他民族。研究人员从病历中提取初始症状、临床表现、首次症状发作日期、诊断日期及实验室数据（包括HLA-B5和HLA-B51分型）。HLA分型采用聚合酶链反应-序列特异性引物（polymerase chain reaction with sequence-specific primers，PCR-SSP）方法，早期病例部分采用血清学方法。统计分析使用IBM SPSS Statistics 23.0版和R语言的poLCA包，包括独立样本t检验、卡方检验、Fisher精确检验、潜在类别分析（latent class analysis，LCA）和多分类逻辑回归。

三、研究结果

3.1 研究人群

研究共纳入2697例BD患者，其中突厥裔1037例（38.5%），非突厥裔1660例（61.5%）。波斯（法尔斯）亚组在队列中代表性充分（980例 vs. 1037例突厥裔患者），而其他民族仅占研究人群的22.9%。突厥裔患者BD发病平均年龄为25.72±10.02岁，非突厥裔为24.69±10.23岁。突厥裔组男性占61.3%（635/1037），非突厥裔组占57.1%（901/1660），男女比例分别为1.59:1和1.34:1。

3.2 免疫原性实验室检查结果

HLA-B5检测可用于2615例患者，其中1409例（53.9%）呈阳性。突厥裔患者HLA-B5阳性率为55.1%（571/1037），非突厥裔为53.1%（838/1578），组间差异无统计学意义（p=0.336）。HLA-B51检测可用于2614例患者，其中1238例（47.4%）呈阳性。突厥裔患者HLA-B51阳性率为48.7%（505/1036），非突厥裔为46.5%（733/1578），差异亦无统计学意义（p=0.262）。

3.3 临床表现

黏膜受累几乎普遍存在，突厥裔患者口腔阿弗他溃疡发生率为98.7%，非突厥裔为99.0%（p=0.588）；生殖器阿弗他溃疡分别为60.5%和62.0%（p=0.383）。皮肤表现方面，假性毛囊炎（29.6% vs. 30.2%，p=0.772）和结节性红斑（21.5% vs. 21.0%，p=0.737）在两组间相似。眼部受累总体无显著差异（57.6% vs. 58.9%，p=0.509），包括葡萄膜炎（50.1% vs. 53.2%，p=0.130）。血管受累方面，深静脉血栓（5.3% vs. 5.1%，p=0.791）无差异，但浅表性静脉炎在突厥裔组中显著更常见（2.3% vs. 1.1%，p=0.020）。白内障在突厥裔患者中边缘性更常见（29.1% vs. 25.7%，p=0.050）。少关节炎在非突厥裔患者中呈现边缘性更高趋势（14.9% vs. 12.2%，p=0.057）。

3.4 表现出现时间

口腔阿弗他溃疡在突厥裔患者中出现更早（距诊断平均0.23±1.29年 vs. 0.37±1.81年，p=0.023）。浅表性静脉炎在非突厥裔患者中出现显著更晚（10.73±8.23年 vs. 5.53±5.93年，p=0.022）。其他表现的出现时间在两组间无显著差异。

3.5 潜在类别分析与突厥裔民族的关联

通过潜在类别分析，三分类模型显示出最佳拟合（BIC=14986.58）。三个类别分别对应：第Ⅰ类（26.0%）为眼部为主表型（ocular-predominant phenotype），特征为眼部受累概率极高（1.000），其他器官系统概率低；第Ⅱ类（13.0%）为多系统严重受累表型（multisystem severe involvement），特征为皮肤/黏膜受累概率高（0.890），同时伴关节（0.572）和肾脏（0.368）中等程度受累；第Ⅲ类（61.0%）为黏膜皮肤为主表型（mucocutaneous-predominant phenotype），特征为皮肤/黏膜受累概率非常高（0.979），其他系统概率低。以第Ⅲ类为参照，多分类逻辑回归分析显示，突厥裔民族与表型类别归属之间无显著关联：突厥裔患者归入眼部为主表型的校正后优势比（OR）为1.10（95%置信区间[CI]：0.91–1.33，p=0.320），归入多系统表型的校正后OR为0.94（95% CI：0.68–1.30，p=0.692）。女性性别与归入眼部为主表型（相对于黏膜皮肤为主表型）的较高风险显著相关（校正后OR=1.38，95% CI：1.14–1.67，p=0.001）。分别在突厥裔和非突厥裔患者中进行单独潜在类别分析，结果显示两个民族亚组均存在三种临床可解释的表型，且条件概率模式大致相似，进一步支持了伊朗各民族间BD共享疾病表型的观点。

四、讨论与结论

本研究表明，在伊朗这一大型国家转诊中心队列中，突厥裔与非突厥裔BD患者呈现出广泛相似的临床表型和可比的HLA-B51频率，支持伊朗各民族间存在共享的“核心”BD表现。然而，也观察到一些适度的民族相关差异，包括突厥裔患者口腔阿弗他溃疡发生更早以及浅表性静脉炎频率更高，而大多数其他黏膜皮肤、眼部及主要血管表现在两组间无显著差异。这些发现提示，在伊朗境内，民族可能通过HLA-B51以外的机制影响BD的某些病程特征和血管表达，可能涉及细胞因子通路或抗原加工机制中的其他民族相关遗传变异。值得注意的是，当突厥裔患者与波斯（法尔斯）患者直接比较时，先前显著的差异均不再具有统计学意义，表明这些发现并非由单一民族亚组驱动。白内障在突厥裔患者中边缘性更常见，这可能反映了累积性眼部炎症和/或糖皮质激素暴露的差异，但需未来研究调整治疗强度等因素。研究局限性包括：非突厥裔组包含多种民族背景（波斯、库尔德等），可能削弱了检测民族特异性关联的能力；浅表性静脉炎的绝对发生率较低（2.3% vs. 1.1%），限制了该发现的普适性并增加了I类错误风险；缺乏HLA-B51以外的遗传数据；回顾性设计可能存在回忆和记录偏倚；单中心研究限制了向其他遗传背景人群的外推性。

研究结论：在这一来自伊朗国家BD转诊中心的大型回顾性队列中，突厥裔和非突厥裔患者表现出广泛相似的临床表型和可比的HLA-B51患病率，支持伊朗各民族间存在共享的“核心”BD表现。尽管如此，仍观察到适度的民族相关差异，包括突厥裔患者口腔阿弗他溃疡发病更早及浅表性静脉炎频率更高，而大多数其他黏膜皮肤、眼部及主要血管表现在两组间无显著差异。这些发现表明，在伊朗境内，民族可能通过HLA-B51携带状态以外的机制影响BD的某些病程特征和血管表达，有助于临床医生针对特定并发症制定监测策略。从免疫学角度而言，这些发现强化了BD是一种多基因疾病的观点，其中HLA-B51以外的民族相关遗传变异（如细胞因子通路或抗原加工机制中的变异）可能修饰临床表达。未来需要进行前瞻性多中心研究，纳入标准化表型采集和治疗/暴露数据，以确认这些微小差异并阐明其潜在机制。