慢性鼻窦炎发病机制中的线粒体稳态作用：从代谢失衡到炎症恶性循环

《Immunity, Inflammation and Disease》：The Role of Mitochondrial Homeostasis in the Pathogenesis of Chronic Rhinosinusitis

　　

摘要 背景：慢性鼻窦炎（chronic rhinosinusitis，CRS）是一种常见临床疾病，以鼻腔及鼻窦黏膜持续性炎症为特征。尽管炎症内型已被充分描述，但启动并维持炎症的上游代谢失调仍界定不清。本综述探讨线粒体代谢、生物发生及功能障碍如何参与CRS的发病机制。 方法：截至2025年11月，研究人员通过PubMed/MEDLINE、Web of Science及ScienceDirect进行了全面文献检索。检索词包括"chronic rhinosinusitis""mitochondria""oxidative stress""reactive oxygen species""inflammation"及"epithelial barrier"，并联合相关关键词及同义词。纳入探讨线粒体参与CRS的实验性、机制性及转化性研究。 结果：多项实验研究的证据表明，线粒体功能障碍与CRS的关键病理过程密切交织。线粒体受多种CRS相关致病因素损伤，导致活性氧（reactive oxygen species，ROS）过量产生、生物发生受损及膜电位破坏。这些线粒体异常放大上皮炎症、氧化应激及屏障功能障碍，形成线粒体损伤与炎症相互强化的自我传播恶性循环。线粒体功能障碍亦参与特征性组织病理学改变，包括上皮损伤、纤毛功能障碍及纤维蛋白沉积。 结论：线粒体在CRS发病机制中发挥关键作用。因此，靶向炎症—氧化应激—线粒体功能障碍这一自我放大循环，是打破CRS慢性化的一种有前景的治疗策略。

1 引言

慢性鼻窦炎（chronic rhinosinusitis，CRS）是常见的慢性炎症性疾病之一，全球患病率约8%，显著损害生活质量，且患病率持续上升。CRS定义为上气道黏膜持续性炎症至少12周，具有高度异质性。实验与临床研究已描述三种主要炎症内型（T1、T2、T3），各具不同细胞因子谱；传统上按是否伴鼻息肉分为CRSwNP与CRSsNP，但两类表型均存在显著炎症异质性。鼻窦上皮在疾病发病中居核心地位，CRS中上皮细胞调节能力受损，无法适当下调炎症信号，促成慢性自我维持的黏膜炎症。线粒体已从单纯细胞能量来源被重新认识为细胞稳态、先天免疫、氧化应激反应及炎症信号的关键调控者。新兴证据提示CRS（尤其CRSwNP）中线粒体代谢紊乱：机器学习方法鉴定出ALDH1L1、BCKDHB、CBR3、HMGCS2及OXR1等五个线粒体相关基因在CRSwNP患者鼻上皮细胞中持续下调；金黄色葡萄球菌肠毒素B（SEB）可改变CRSwNP来源上皮细胞的线粒体形态、动力学及呼吸功能。人标本研究提供直接证据：鼻息肉及老龄鼻黏膜透射电镜显示线粒体结构异常（体积减小、漂浮线粒体、空泡），伴锰超氧化物歧化酶（SOD2）降低及DRP-1表达升高；另一研究证实鼻息肉中内质网—线粒体连接增加、cleaved caspase-3升高及DRP-1/Mfn-1上调。本综述从线粒体代谢与生物发生视角综合CRS发病机制证据。

2 方法

截至2025年11月，系统检索PubMed/MEDLINE、Web of Science及ScienceDirect，限英文文献。检索词包括"chronic rhinosinusitis""mitochondria""oxidative stress""reactive oxygen species""inflammation"及"epithelial barrier"及相关同义词。纳入探讨线粒体在CRS中机制性、致病性、诊断性或调控性作用的原创研究、实验与临床研究及综述；排除与线粒体生物学无关的研究。并手工筛查入选文献参考文献表以补充相关研究。

3 CRS病理生理学

3.1 CRS发病机制的现有认识

CRS是多因素、异质性鼻窦黏膜炎症性疾病，源于宿主上皮与环境暴露界面的持续免疫失调。免疫分型将其分为T1（IFN-γ驱动、中性粒细胞浸润）、T2（IL-4、IL-5、IL-13主导、嗜酸性粒细胞增多）及T3（IL-17相关、中性粒细胞性炎症）。CRSwNP与CRSsNP均可表现任一内型，但许多患者呈混合内型或无明确T1/T2/T3标志物升高。上皮细胞是CRS免疫失调的主要靶点，居慢性炎症启动与维持的中心。生理状态下上皮具备内在防御机制以恢复稳态，而CRS中这些保护反应受损，导致自我维持炎症过程无法消退。这些防御策略包括：（1）黏液纤毛清除（mucociliary clearance，MCC）系统可被流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、烟曲霉及铜绿假单胞菌等破坏，囊性纤维化（CF）及原发性纤毛运动障碍等遗传病亦通过损害清除机制增加CRS风险；（2）抗菌肽（antimicrobial peptides，AMP）如S100A7及S100A8/9在CRSwNP中显著减少，使上皮更易发生微生物定植与免疫激活；（3）气道表面液体（airway surface liquid，ASL）在CRSwNP中常因PLUNC家族蛋白（尤其SPLUNC1）下调及Pendrin/SLC26A4上调而减少；（4）P-糖蛋白（P-gp）在CRSwNP中升高，提示对慢性刺激的代偿或适应不良反应；（5）内源性蛋白酶抑制剂（endogenous protease inhibitors，EPI）如cystatin A、SPINK5在CRS中下调，而cystatin SN在嗜酸性（T2）CRSwNP中上调，后者可反常增强TSLP介导的免疫反应并促进嗜酸性粒细胞募集。外部触发因素亦可独立损害上皮屏障：铜绿假单胞菌及金黄色葡萄球菌分泌因子破坏occludin与claudin-1等紧密连接蛋白；IL-4/IL-13（T2）及IFN-γ/颗粒酶（T1）经细胞因子介导途径加重上皮损伤，JAK/STAT通路在其中起关键作用，JAK1/2抑制剂ruxolitinib可减轻大鼠模型CRSwNP负担并逆转上述上皮改变。上皮屏障破坏增加环境抗原与病原体暴露，进一步放大炎症级联；上皮释放IL-33、IL-25、TSLP及B细胞激活因子等警报素增强免疫激活。病原体蛋白酶可刺激cystatin SN释放，后者上调上皮TSLP表达并激活局部成纤维细胞分泌periostin，加重T2型病理。葡萄球菌α-毒素及铜绿假单胞菌脂多糖（LPS）可经鞘磷脂酶激活破坏内皮紧密连接，导致血浆渗漏、凝血级联激活及黏膜内纤维蛋白沉积，促进鼻息肉形成。

3.2 免疫病理堡垒：CRS的概念框架

本节以隐喻方式将CRS发病描述为免疫系统与上皮屏障之间长期且方向错误的"战争"。第一梯队（"后卫"）按内型分别为T2的ILC2、Th2细胞与肥大细胞，T1的CD8⁺ T细胞、NK细胞与Th1细胞，T3的Th17细胞；其释放IL-4、IL-5、IL-13、IFN-γ及IL-17等细胞因子，募集并激活第二梯队（"支援线"），即T2中的M2型巨噬细胞与B细胞、T1/T3中的M1型巨噬细胞；随后第三梯队（"前线"）效应细胞浸润组织直接攻击上皮屏障，T2中包括嗜碱性粒细胞、肥大细胞、浆细胞、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞，T1/T3中以浆细胞与中性粒细胞为主。据此隐喻，鼻息肉可视为免疫系统与上皮屏障长期未解决冲突的病理产物，水肿、腺体增生及细胞外基质重塑反映这场持续免疫"战争"造成的结构损伤。

4 线粒体在细胞代谢中的作用

细胞代谢包括分解代谢（碳水化合物、脂质与蛋白质分解产生ATP及NADH、FADH₂）与合成代谢（核苷酸、氨基酸及脂质等大分子生物合成）。线粒体为双膜细胞器，含自身环状线粒体DNA（mtDNA）及高度折叠的内膜嵴，承载氧化代谢所需蛋白复合体。上皮细胞内，葡萄糖来源丙酮酸进入线粒体转化为乙酰辅酶A，进入三羧酸（TCA）循环，依次生成柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、延胡索酸及苹果酸等中间产物，产生NADH、FADH₂及少量ATP；还原当量进入内膜电子传递链（ETC），复合体I–IV传递电子并将质子泵入膜间隙建立电化学梯度，ATP合酶利用质子动力势驱动ADP磷酸化为ATP，完成氧化磷酸化。TCA循环与ETC协同使线粒体成为细胞代谢中枢，将营养物氧化与高效ATP生成相偶联。

5 线粒体稳态视角下的CRS发病机制

5.1 CRS相关致病因素暴露中的上皮线粒体损伤

5.1.1 金黄色葡萄球菌

金黄色葡萄球菌通过促进持续炎症与破坏上皮屏障参与CRS发病，甲氧西林敏感菌株为CRS中第二常见细菌。其肠毒素作为超抗原激活免疫反应，经I型干扰素通路诱导吞噬细胞凋亡信号，并形成生物膜逃避宿主防御与抗菌治疗，与内镜鼻窦手术后不良转归相关。（1）SEB：CRSwNP患者SEB阳性率显著高于CRSsNP及健康对照；SEB破坏上皮紧密连接、诱导内质网应激并激活免疫反应。Yoon等发现CRSwNP来源鼻上皮细胞线粒体较正常黏膜延长、融合与分裂率更高；SEB暴露后复合体II在低剂量（0.1 μg/mL）显著上调、高浓度剂量依赖性下降，复合体III在0.1–5 μg/mL显著升高，复合体IV仅在低浓度诱导，而复合体V（ATP合酶）活性呈剂量依赖性抑制。上游复合体激活而复合体V受抑造成生物能量失配，类似寡霉素处理：H⁺回流受阻致膜间隙H⁺蓄积与线粒体膜电位（ΔΨ_m）超极化，电子流受阻、复合体I与III电子漏出增多，与氧反应生成超氧阴离子（O₂^?），引发线粒体氧化爆发，导致mtDNA与蛋白氧化损伤、上皮凋亡及紧密连接破坏。（2）α-毒素：人鼻纤毛上皮细胞暴露后纤毛摆动频率呈双相反应，伴线粒体肿胀；α-毒素经胞质Ca²⁺超载触发线粒体Ca²⁺摄取，促使线粒体通透性转换孔（mPTP）开放与肿胀；并引起ΔΨ_m与细胞ATP下降，源于ATP合成受损及孔道介导的ATP外流，而不能成孔的突变体无此效应。

5.1.2 铜绿假单胞菌

铜绿假单胞菌经损害MCC、破坏紧密连接及免疫失调损害上皮功能，其生物膜形成与内镜鼻窦手术后较差转归相关，干燥综合征可增加其定植风险。Rimessi等证实铜绿假单胞菌经鞭毛蛋白依赖机制诱导气道上皮细胞线粒体功能障碍：感染CF来源IB3-1细胞后出现ΔΨ_m降低、线粒体碎片化、肿胀及嵴结构破坏，伴mtROS升高与Ca²⁺摄取受损，激活NLRP3炎症小体并增加IL-1β与IL-18释放；鞭毛蛋白缺陷突变株不能复制上述效应，提示鞭毛蛋白–TLR5信号为关键介导者。其LPS可经线粒体介导机制损害内皮功能：糖萼降解（硫酸乙酰肝素脱落增加、乙酰肝素酶上调）、occludin与ZO-1表达下降（经肌球蛋白轻链磷酸化增加），伴线粒体肿胀、mtROS升高及ΔΨ_m改变，可能解释LPS促进鼻息肉形成中内皮渗漏与纤维蛋白沉积的机制。

5.1.3 曲霉

曲霉为CRS手术患者最常见分离真菌（45%），分子分析显示曲霉属占主导（79%），烟曲霉见于66%样本。烟曲霉可经蛋白酶激活受体2（PAR2）依赖方式触发IL-33释放加重鼻黏膜炎症。Kim等证实曲霉蛋白酶增强mtROS释放，后者经下调PGC-1α与TFAM破坏ETC与氧化磷酸化、降低线粒体ATP合成，并经mtROS诱导的基因调控降低ZO-1、claudin-1、occludin及E-cadherin表达，损害细胞间连接。

5.1.4 病毒

多数研究中CRS患者鼻标本病毒阳性率高于对照，鼻病毒最常见；2025年人群研究显示病毒感染后1年内CRS风险增加逾两倍，反复感染风险更高；COVID-19后CRS诊断风险显著增加（RR=2.13），以Omicron期最高（RR=2.10）、Delta期最低（RR=1.20）。鼻病毒损害线粒体呼吸并诱导质子漏；呼吸道合胞病毒（RSV）导致ΔΨ_m丢失、呼吸受损、mtROS增加及线粒体自噬激活；流感病毒破坏线粒体形态动力学及内质网—线粒体接触位点，因ΔΨ_m丢失促线粒体碎片化并经病毒核蛋白诱导线粒体自噬；副流感病毒亦与线粒体自噬诱导相关。SARS-CoV-2刺突蛋白与呼吸上皮细胞相互作用，经下调SIRT3与TOMM22损害线粒体代谢活性；另有研究显示其可直接损害ETC复合体I并抑制ATP合酶表达。

5.1.5 过敏原

过敏原分室内（屋尘螨、宠物皮屑、蟑螂）与室外（花粉、亚花粉颗粒、霉菌孢子）。屋尘螨过敏CRS患者手术年龄显著更小，且可加重学龄前及低学龄儿童CRS严重度；过敏性鼻炎、CRS与哮喘被视为联合气道疾病（UAD）。花粉及亚花粉颗粒经NAD(P)H氧化酶氧化复合体III的UQCRC1/UQCRC2及复合体I的NDUFS1/NDUFS2损害呼吸功能；屋尘螨经PAR2/TLR4/PGC-1α通路下调E-cadherin并破坏线粒体生物发生，经DEK/ATAD3A/DRP1轴损害融合、促进分裂与线粒体自噬；屋尘螨激活鼻黏膜NLRP3炎症小体增加mtROS，氧化应激促mtDNA释放并经cGAS/STING通路激活STING。

5.2 CRS危险因素暴露中的上皮线粒体损伤

5.2.1 烟草：大型病例对照研究显示吸烟为CRS显著危险因素（校正OR 1.42，95% CI 1.37–1.47）；烟草经影响线粒体呼吸与形态、损害线粒体自噬及形成mtDNA突变与加合物直接损害线粒体生物发生。

5.2.2 酒精：中国研究显示高酒精摄入（>7.5杯/周）为CRS显著危险因素；乙醇经抑制ETC主要呼吸复合体、诱导氧化应激及mtDNA突变影响线粒体功能。

5.2.3 肥胖：肥胖（BMI≥30）为CRS显著危险因素（OR 1.53，95% CI 1.11–2.10；韩国研究OR 1.46，95% CI 1.16–1.84；逾1100万患者meta分析亦证实）；中国555例CRSwNP研究显示代谢综合征增加术后息肉复发风险。肥胖经系统性低度炎症损害线粒体功能，ROS损伤mtDNA、膜与蛋白，并经PGC-1α损害生物发生、分裂、融合与线粒体自噬；线粒体功能障碍又可降低代谢率而增加肥胖风险，形成恶性循环。

5.2.4 衰老：衰老为CRSwNP显著危险因素（OR 1.03，95% CI 1.02–1.04），患病率在第七个十年最高；衰老相关线粒体功能障碍机制包括体细胞mtDNA突变累积、氧化应激损伤、动力学改变及线粒体自噬受损。

5.2.5 空气污染：376名参与者研究显示12个月高浓度PM_2.5暴露显著增加CRSwNP风险，与CRSsNP无关联。低剂量急性暴露激活NRF2增强抗氧化基因表达、维持线粒体完整性；高剂量或重复暴露抑制NRF2并激活NF-κB，致ROS升高、细胞因子分泌及线粒体功能障碍，形成氧化应激—线粒体功能受损—炎症的恶性循环。

5.2.6 非甾体抗炎药加重性呼吸疾病（N–ERD）：N–ERD患病率约0.3%–0.9%，以哮喘、CRSwNP、阿司匹林/NSAIDs超敏及嗜酸性T2炎症四联征为特征。虽无直接评估N–ERD线粒体生物发生的研究，Haimerl等报道N–ERD患者肺泡单核细胞来源巨噬细胞酰基肉碱升高，提示线粒体脂肪酸氧化（FAO）受损致胞内蓄积，机制可能涉及ETC功能障碍减慢β-氧化、FAO关键酶氧化损伤及TCA通量降低造成代谢"背压"。

5.2.7 膳食炎症指数：高饱和脂肪与热量摄入与CRS风险增加相关，低水果摄入在CRS中更常见。高DII饮食（加工食品、饱和脂肪、糖）可能加重CRS，低DII饮食（水果、蔬菜、纤维）可能减轻症状；西班牙研究显示地中海饮食依从性与CRS严重度显著降低相关。全谷物改善线粒体呼吸与ΔΨ_m，浆果中delphinidin保护mtDNA与复合体IV活性，白藜芦醇与番茄红素保护线粒体酶；高纤维饮食可改善大鼠线粒体数量，高DII饮食则经肠道菌群失调与炎症诱导的氧化损伤损害线粒体生物发生。

5.2.8 气候骤变：4752例CRS患者研究显示短期极端高温暴露显著增加症状加重风险（OR 1.11，95% CI 1.03–1.19），滞后14天，可能与PM_2.5浓度升高有关。急性热应激降低线粒体呼吸能力、ATP合成与线粒体基因表达，同时增加mtROS与线粒体自噬；慢性热暴露则经AMPK、PGC-1α、NRF2及NRF1上调增强线粒体生物发生，为短期高温加重CRS提供机制解释。

5.2.9 睡眠障碍：5145名基线无鼻症状者10年随访中141例（2.7%）发生CRS；入睡困难、睡眠维持困难、早醒（EMA）、打鼾及日间过度嗜睡（EDS）在后来发生CRS者基线更普遍；EMA与EDS为独立危险因素（OR=3.06，95% CI 1.83–5.11；OR=1.79，95% CI 1.19–2.68），基线有两种失眠症状者风险逾两倍（OR=2.37，95% CI 1.24–4.51），三种症状者达五倍（OR=5.00，95% CI 1.93–12.99）。韩国人群研究显示睡眠质量差、入睡潜伏期延长及轮班工作与mtDNA拷贝数降低相关；机制部分涉及褪黑素，后者促线粒体融合、支持ETC活性并具内在抗氧化特性。

5.3 CRS背景下嗜酸性粒细胞的线粒体激活

过敏原诱导小鼠哮喘模型中，骨髓来源嗜酸性粒细胞线粒体数量与体积增加，嵴由单纯板层结构转为板层—管状混合结构，成熟细胞混合嵴形态更显著，伴氧化磷酸化能力增强以满足T2炎症期ATP与生物合成需求。人研究证实IL-5与GM-CSF经STAT5与PI3K/Akt依赖通路驱动血嗜酸性粒细胞糖酵解与氧化磷酸化，NOX来源ROS可促进其氧化磷酸化与TCA；IL-5尚可经抑制Bax向线粒体转位改善嗜酸性粒细胞存活。鉴于哮喘与CRS致病机制广泛重叠，可合理推测CRS中嗜酸性粒细胞存在类似线粒体生物发生增强。

5.4 炎症、氧化应激与线粒体功能障碍：CRS的恶性循环

LPS可经激活NOX2在鼻息肉组织触发氧化应激。CRS触发因素主要经诱导鼻窦组织进行性自我维持炎症，启动最终导致上皮线粒体功能障碍的恶性循环。

5.4.1 进行性炎症启动氧化应激：触发因素激活先天免疫，免疫细胞分泌促炎细胞因子并刺激ROS产生；IL-5经STAT5/PI3K/Akt依赖方式激活嗜酸性粒细胞氧化磷酸化直接增强ROS生成。ROS过量致氧化应激损伤宿主组织，上皮与内皮细胞持续暴露于ROS，抗氧化防御被压倒，为线粒体损伤创造条件。

5.4.2 氧化应激损害线粒体功能：线粒体既是ROS来源又是靶点，稳态下ROS经SOD2与谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）解毒；持续氧化应激超越解毒能力致累积损伤，包括mtDNA突变破坏ETC功能与ROS管理蛋白、复合体I与III电子漏出促超氧阴离子形成、脂质过氧化损害膜蛋白并进一步促ROS生成，形成前馈环路。

5.4.3 线粒体功能障碍放大氧化应激：氧化应激后线粒体抗氧化防御受损，包括NRF2信号抑制（重复PM_2.5暴露抑制NRF2并激活NF-κB）、抗氧化剂耗竭（谷胱甘肽耗竭妨碍维生素E与C再生）及ETC功能障碍致谷胱甘肽再生受损（谷胱甘肽还原酶需NADPH，线粒体异柠檬酸脱氢酶对维持细胞NADPH水平起关键支持作用）。

5.4.4 氧化应激反馈强化炎症：过量mtROS漏入胞质作为第二信使激活氧化还原敏感信号，包括NF-κB驱动IL-6、IL-8及eotaxin转录，MAPK（含p38）放大应激并促IL-1、IL-6、IL-8产生，NLRP3炎症小体促IL-1β与IL-18分泌并刺激上皮释放IL-25、IL-33、TSLP等警报素；临床证据显示该ROS驱动信号级联建立促炎反馈环路，氧化应激参与CRSwNP患者激素抵抗。

5.4.5 线粒体损伤加重炎症：受损线粒体经多机制放大炎症，包括mtDNA作为危险相关分子模式（DAMP）释放——CMPK2在过敏性鼻炎鼻黏膜及屋尘螨攻击小鼠模型中上调，促进氧化mtDNA释放并经cGAS/STING轴激活NLRP3炎症小体；以及线粒体功能障碍破坏鼻上皮紧密连接完整性，上皮屏障功能障碍增加空气抗原、微生物与过敏原暴露，导致持续免疫细胞募集与炎症信号。

5.4.6 炎症产物影响上皮与嗜酸性粒细胞线粒体功能：IL-4经促DDAH2蛋白酶降解致ADMA蓄积，后者破坏内皮型一氧化氮合酶（eNOS）功能使其解偶联，增加ROS与过氧亚硝酸盐产生而促线粒体功能障碍；IL-13可直接抑制线粒体代谢，表现为ΔΨ_m、ATP水平及SOD2表达降低；其他细胞因子如IL-1（间皮细胞）、TNF-α（肾小管上皮细胞与神经元）亦可诱导其他组织线粒体功能障碍。

（注：原文文档在5.4.6节TNF-α相关引用处截断，后续内容未提供，故总结至此。）