《Immunity, Inflammation and Disease》：Sex Differences in the Association Between the Systemic Immune-Inflammation Index and Coronary Lesion Severity in Acute Coronary Syndrome
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背景：升高的系统性免疫炎症指数（SII）与急性冠脉综合征（ACS）患者冠状动脉疾病（CAD）患病率及严重程度增加相关。本研究旨在评估性别对SII及其与ACS中冠状动脉狭窄关联的影响。方法：共纳入130例接受冠状动脉造影的ACS患者。采用Gensini评分（GS
背景：升高的系统性免疫炎症指数（SII）与急性冠脉综合征（ACS）患者冠状动脉疾病（CAD）患病率及严重程度增加相关。本研究旨在评估性别对SII及其与ACS中冠状动脉狭窄关联的影响。方法：共纳入130例接受冠状动脉造影的ACS患者。采用Gensini评分（GS）反映冠状动脉狭窄程度。研究SII与GS的关联。结果：男性个体SII和GS均值显著高于女性（分别为p=0.048和0.001）。男性参与者中SII与GS存在显著相关性（r=0.306，p=0.006）。然而，女性受试者中未发现SII与GS的正相关。在男性参与者中，控制年龄、吸烟和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）后，SII与GS独立相关（B=0.030，p=0.007）。女性中LDL-C（B=11.741，p=0.003）、吸烟（B=39.018，p=0.016）和年龄（B=1.139，p=0.030）但与SII（B=0.027，p=0.101）无关，被发现与冠状动脉狭窄程度独立相关。结论：SII是评估男性ACS受试者冠状动脉病变程度的关联标志物，但在女性对应者中则不然。
研究背景：尽管治疗方法不断进步，急性冠脉综合征（ACS）仍是全球早发死亡的主要原因之一。研究人员需要探索廉价且易于获取的方法用于ACS患者的疾病评估和预后评价。近年研究表明ACS与炎症参数之间存在强而一致的关联。系统性免疫炎症指数（SII）是基于中性粒细胞、淋巴细胞和血小板开发的炎症标志物，可反映宿主炎症与免疫应答状态之间的平衡。越来越多证据显示中性粒细胞不仅参与动脉粥样硬化的起始和进展，还参与斑块失稳定和破裂。淋巴细胞在动脉粥样硬化各阶段调节炎症中具有重要功能，淋巴细胞减少与动脉粥样硬化进展相关。大多数ACS由冠状动脉血栓引起，即易损斑块突然破裂导致血小板聚集和血栓形成。较高水平的SII被发现与CAD水平升高、更严重的CAD以及ACS患者主要心血管事件（MACEs）和全因死亡率风险升高相关，但也有研究结论相互矛盾。近年来注意到炎症标志物在疾病评估和预后评价中存在性别差异。例如，中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数作为头颈部鳞状细胞癌预后生物标志物的临床效用存在性别偏倚。Cheng等发现较高水平SII与高血压患者全因和心血管死亡风险增加密切相关，其中女性关联更强更一致。在CAD患者中，女性血小板计数似乎显著高于男性。男性CAD患者中性粒细胞计数和中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）均高于非CAD患者，而女性中有无CAD者中性粒细胞计数或NLR均无差异。上述研究提示女性心血管疾病（包括ACS）患者中SII水平可能与男性不同。然而，性别对ACS受试者SII及其与冠状动脉狭窄关联的影响尚不清楚。本研究旨在确定SII的性别相关变化，并比较男性和女性ACS患者中SII与冠状动脉病变的关联。
研究人员开展了什么研究：本研究为横断面观察性研究，按照赫尔辛基宣言原则进行，经机构伦理委员会批准，所有受试者获得书面知情同意。连续纳入2020年9月至2020年12月在本中心因ACS诊断接受冠状动脉造影的130例参与者。排除标准为冠状动脉旁路移植术、冠状动脉痉挛、恶性肿瘤、肝/肾功能不全、风湿性疾病、血液系统疾病、活动性感染、心血管事件史和慢性炎症性疾病史。收集人口学和临床特征包括性别、年龄、体重指数（BMI）以及吸烟、高血压和糖尿病史。静脉采血于早晨冠状动脉造影前、过夜禁食12小时后进行，血样分析在医院中心实验室完成。血小板、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和白细胞（WBC）水平在自动检测设备中检测。血清肌酐、空腹血糖、总甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）按标准程序在自动生化分析仪中检测。SII计算公式为：SII=（血小板计数×中性粒细胞计数）/淋巴细胞计数。选择性冠状动脉造影采用Judkins技术经桡动脉入路进行，结果由两名不了解患者临床数据的心血管专家独立评估。采用Gensini评分系统评估冠状动脉狭窄，GS根据管腔病变的严重程度和地理意义为每条冠状动脉狭窄分配严重程度评分来计算。统计分析采用Shapiro-Wilk检验确定连续变量分布模式，正态分布和非正态分布连续变量分别以均值±标准差或中位数及第25和75百分位数表示，正态分布连续变量比较采用独立样本t检验，非正态分布连续变量采用Mann-Whitney U检验，离散变量以例数（n）和百分比（%）表示并采用卡方检验比较，偏态变量进行对数转换，相关性分析采用Pearson或Spearman相关系数，多因素线性回归分析探讨男性和女性ACS患者中SII与GS的关联，相关分析中p<0.05的相关变量和p<0.1的传统心血管危险因素纳入多因素线性回归分析，统计分析使用SPSS 23.0，p<0.05认为具有统计学意义。
研究结果：
3.1 临床和生化特征：共纳入130例ACS患者，中位年龄64岁，62%为男性。男性参与者吸烟比例显著高于女性（p<0.001），男性参与者似乎比女性更年轻（p=0.057），但两组间BMI、高血压和糖尿病率无显著差异（p>0.05）。男性患者SII、GS、WBC、中性粒细胞和肌酐均值显著较高（分别为p=0.048、0.001、0.018、0.010和<0.001），而TC、LDL-C和HDL-C循环水平显著较低（分别为p=0.015、0.045和0.005）。TG、淋巴细胞、血小板和空腹血糖血清水平两组间无差异（p>0.05）。
3.2 SII与GS的相关性：男性受试者中GS水平与WBC（r=0.242，p=0.031）和中性粒细胞（r=0.309，p=0.005）正相关，女性中GS水平与TC（r=0.342，p=0.015）和LDL-C（r=0.369，p=0.008）正相关。男性参与者中SII与CAD严重程度存在显著相关性（r=0.306，p=0.006），然而女性患者中未发现SII与GS的正相关。此外，男性和女性受试者中冠状动脉病变严重程度与其他心血管危险因素均无显著关联。
3.3 多元线性回归分析：以GS为因变量，年龄、吸烟、LDL-C和SII为自变量。男性参与者中控制年龄、吸烟和LDL-C后，SII与GS独立相关（B=0.030，p=0.007）。女性中LDL-C（B=11.741，p=0.003）、吸烟（B=39.018，p=0.016）和年龄（B=1.139，p=0.030）但与SII（B=0.027，p=0.101）无关，被发现与冠状动脉狭窄程度独立相关。因此，SII与男性ACS患者冠状动脉狭窄严重程度独立相关，而女性对应者中此关系缺失。
讨论部分总结：本研究显示男性ACS患者中SII与冠状动脉病变范围正相关，SII可独立识别男性ACS受试者冠状动脉狭窄严重程度，但女性ACS参与者中SII与冠状动脉病变范围无显著关联。这些结果强调炎症标志物在评估ACS患者冠状动脉狭窄范围时存在性别相关差异。动脉粥样硬化主要是全身性炎症疾病，动脉粥样硬化病变部位炎症在ACS患者急性斑块破裂病理生理中起关键作用。越来越多研究关注炎症标志物并开发了新炎症标志物。NLR基于中性粒细胞和淋巴细胞开发，血小板与淋巴细胞比值（PLR）根据血小板和淋巴细胞设计，SII基于中性粒细胞、淋巴细胞和血小板开发，可很好反映宿主炎症与免疫应答状态平衡。近年来注意到炎症生物标志物在不同年龄和疾病状态存在性别差异。50岁以下个体中女性NLR水平高于男性，50岁以上男性NLR水平稳步升高而女性NLR值在绝经前后突然下降。与女性相比，男性CAD、精神分裂症、高级别胶质瘤和2019冠状病毒病患者NLR值显著较高，但男性血小板值和PLR低于女性。本研究表明男性ACS患者SII水平显著高于女性，与先前报道高级别胶质瘤男性SII值显著高于女性一致。本研究中男女参与者血小板值无显著差异，上述差异可能归因于先前报道稳定CAD而本研究为ACS的纳入标准差异。近年来积累证据表明炎症标志物与冠状动脉病变之间存在强而一致的关联。SII与CAD风险密切相关，在糖尿病或糖尿病前期患者中SII可用于预测胸痛受试者ACS发生。除CAD风险外，先前研究还表明较高水平SII与慢性冠脉综合征或ACS受试者更严重CAD相关。Wang等报道SII整合综合临床特征和全身炎症反应指数可预测冠状动脉斑块破裂发生。较高水平SII预示ACS患者MACEs和全因死亡率，但也有研究结论矛盾。应注意上述研究男女一起研究而未分别研究。本研究发现男性ACS受试者SII值与冠状动脉病变范围正相关且可独立识别严重冠状动脉病变，与总体人群结果一致。就此而言SII可作为评估男性ACS受试者冠状动脉狭窄程度的有效参数。鉴于SII廉价且临床易于重复测量，可用于男性ACS受试者风险分层和预后模型。CAD病因、发展和诊断存在性别相关差异。本研究一个意外结果是SII不是识别女性ACS患者冠状动脉狭窄严重程度的关联标志物，这与研究人员先前研究一致，即中性粒细胞与HDL-C比值（NHR）是男性严重冠状动脉病变的有效指标但女性则不然。除SII和NHR外，NLR和单核细胞与HDL-C比值（MHR）也发现与女性CAD受试者冠状动脉病变范围无关。平均而言女性心血管疾病发生比男性晚十年，这主要归因于雌激素保护作用。事实上女性性激素可直接调节心血管组织过程并通过影响心血管危险因素间接影响疾病进展。应注意ACS受试者血液生物标志物价值受糖尿病、高血压、血脂异常、贫血、甲状腺功能障碍、血小板减少症和慢性肾功能衰竭等健康疾病影响。响应女性性激素，骨髓中观察到中性粒细胞凋亡延迟和淋巴细胞产生减少。雌激素耗竭的绝经后女性中雌激素保护作用消失。如上所述本研究发现女性ACS受试者SII水平显著低于男性。应注意ACS患者SII与血清维生素D密切相关。有趣的是女性与男性不同更易患维生素D缺乏症，这与严重CAD相关。除传统危险因素外女性易受性别特异且常未诊断的心血管问题影响，包括妊娠期糖尿病、先兆子痫、多囊卵巢综合征、自身免疫疾病、焦虑、抑郁和乳腺癌心脏毒性治疗。女性患者组缺乏差异也可能受其他混杂因素影响，如炎症合并症、入院前用药或ACS亚型。因此研究人员推测女性动脉粥样硬化和ACS病程与男性不同且不能通过炎症参数适当反映，但需进一步随机对照研究证实。
局限性：本研究为回顾性单中心研究，存在中心选择偏倚可能，女性患者缺乏显著差异可能与样本量小有关，研究结果需更大样本研究验证，入组患者用药异质性也可能影响研究结果。其次使用入院时初始结果计算SII值，未考虑随访期间动态变化。第三本研究横断面特征意味着缺乏长期追踪数据，无法进行因果推断。
研究结论翻译：总之，SII是评估男性ACS个体冠状动脉病变程度的良好参数，但在女性对应者中则不然。未来研究需检验SII是否能改善男性ACS现有风险评估和预后模型的性能。在ACS受试者临床评估和风险分层时应认真考虑SII在男性和女性中的双重性质。
