《Immunology》：Metabolic Landscape and Immune Microenvironment in Ovarian Cancer: Mechanisms of Remodelling and Therapeutic Opportunities
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卵巢癌（OC）是全球致死率最高的妇科恶性肿瘤，5年生存率不足50%。多数患者仍面临肿瘤复发与耐药，其主要原因在于高度复杂的肿瘤免疫微环境（TIME）与代谢异质性，其中代谢重塑严重抑制免疫细胞功能。OC细胞在肿瘤发生发展过程中表现出独特的代谢重编程。此外，肿瘤相
卵巢癌（OC）是全球致死率最高的妇科恶性肿瘤，5年生存率不足50%。多数患者仍面临肿瘤复发与耐药，其主要原因在于高度复杂的肿瘤免疫微环境（TIME）与代谢异质性，其中代谢重塑严重抑制免疫细胞功能。OC细胞在肿瘤发生发展过程中表现出独特的代谢重编程。此外，肿瘤相关巨噬细胞与中性粒细胞等多种细胞通过各自代谢途径共同构建免疫抑制网络。在缺氧性腹膜龛中，缺氧诱导因子-1α直接驱动galectin-1的表达，并与IDO1-犬尿氨酸-AhR轴交叉，共同强化调节性T细胞扩增与T细胞耗竭。靶向代谢重编程以重塑TIME已成为研究热点，包括通过纳米平台递送代谢抑制剂在内的新兴策略已显示出协同抗肿瘤潜力。本文阐述OC细胞与TIME内多种细胞类型之间代谢重编程的机制，聚焦于通过纠正代谢紊乱打破免疫耐受，从而为基于免疫代谢调控的OC新型治疗方案提供理论支持。
本文围绕卵巢癌（OC）代谢重编程与肿瘤免疫微环境（TIME）的交互作用展开系统综述，全文共分九个部分。
引言部分指出，OC仍是全球致死率最高的妇科恶性肿瘤，5年生存率不足50%，约75%的高级别浆液性OC患者面临复发与铂耐药。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点阻断疗法在OC中应答率极为有限，其"冷肿瘤"表型的核心原因在于高度复杂的TIME及其代谢重塑对免疫细胞功能的深度抑制。OC细胞在腹膜转移过程中表现出显著的代谢可塑性，通过ESM1-PKM2轴强化Warburg效应，在恶性腹水富脂环境中维持脂质稳态以抵抗铁死亡，高表达SLC7A11的OC细胞在葡萄糖饥饿下发生disulfidptosis。文中以表格形式按肿瘤组织、细胞培养模型与恶性腹水三个区室对代谢与免疫学证据进行了整合归纳。
第2部分阐述OC细胞代谢景观与微环境适应性重塑。缺氧是驱动葡萄糖代谢重塑的关键因素，OC细胞上调内皮细胞特异性分子1（ESM1），促进PKM2二聚化及核转位，增强STAT3磷酸化，强化Warburg效应，并促进脂肪酸合成与血管生成。乳酸作为丰富信号分子通过组蛋白乳酸化介导表观遗传重塑，丹参酮I等天然化合物可抑制糖酵解驱动的肿瘤生长。脂质代谢异常是OC区别于其他恶性肿瘤的关键特征，OC细胞高度依赖硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）与脂肪酸去饱和酶2（FADS2）维持单不饱和脂肪酸水平，平衡脂质代谢并抵抗氧化应激诱导的铁死亡；缺氧响应胶束可通过螯合锌离子增强铁死亡敏感性。腹水剪切应力经机械敏感转录因子激活胆固醇生物合成与摄取，增加化疗耐药。葡萄糖饥饿下高表达SLC7A11的OC细胞经SLC7A11-INF2轴发生disulfidptosis。OC细胞还通过外泌体长非编码RNA降低周围基质细胞代谢活性，经Flower蛋白可变剪接使邻近细胞处于生长劣势。OC干细胞（CSCs）通过HOOK1介导的蛋白稳态维持、内质网应激调控与自噬维持致瘤潜能。肿瘤衍生溶血磷脂酸损害I型干扰素应答，LTA4H过表达限制CD8+ T细胞浸润，复发病例常伴COX-前列腺素通路上调及Ndufa4l2改变；CSCs虽因低CD47表达具有内在免疫易感性，但可受邻近高表达CD47的非干性肿瘤细胞保护而逃避吞噬。
第3部分聚焦缺氧驱动的免疫代谢重塑：IDO1与Galectin-1轴。腹膜内肿瘤快速生长超出血管供应，加之网膜独特的解剖与代谢特征，形成慢性与周期性缺氧，HIF-1α稳定并具转录活性。单细胞与 bulk 转录组分析显示缺氧与免疫抑制性微环境重塑密切相关，基于缺氧的分类可预测免疫治疗应答。HIF-1α协调广泛免疫抑制程序：驱动VEGF依赖性血管生成、招募髓源性抑制细胞（MDSCs）与TAMs、促进调节性T细胞（Treg）扩增、削弱细胞毒性T淋巴细胞与NK细胞效应功能。CAF来源的CRMP2激活HIF-1α-糖酵解轴。IDO1催化色氨酸沿犬尿氨酸（KYN）途径分解的限速步骤，局部色氨酸耗竭激活GCN2阻滞CD8+ T细胞增殖，蓄积的KYN作为AhR内源性配体驱动Treg分化并诱导肿瘤浸润T细胞PD-1表达；KYN激活的AhR与HIF-1α竞争共享转录伙伴ARNT，持续IDO1活性可抑制T淋巴细胞缺氧信号并强化耗竭。值得注意的是，IDO1在OC中的预后方向并不一致，507例原发HGSOC标本中高IDO1表达与CD3+、CD4+、CD8+肿瘤浸润淋巴细胞增多及总生存和无进展生存延长相关，提示其可能部分反映IFN-γ驱动的适应性免疫应答。HGSC主要依赖替代酶TDO2，双重抑制IDO1与TDO2可降低KYN产生、TAM浸润与PD-L1表达。B7-H4与IDO1共表达与铂耐药及不良预后相关。Gal-1由LGALS1编码，其启动子含两个功能性缺氧响应元件，HIF-1结合这些元件为缺氧下Gal-1诱导所必需。Gal-1选择性诱导活化Th1与Th17细胞凋亡而保留Th2细胞，扩增Treg、促进耐受性树突状细胞（DCs）与IL-10产生性Tr1细胞、抑制NK细胞毒性并参与肿瘤血管生成。OC中LGALS1显著过表达，与晚期、淋巴结转移与残留病灶相关，高表达预示生存不良。治疗方面，IDO1抑制剂epacadostat在生化复发OC的随机2期试验中耐受良好但未优于他莫昔芬；NRG-GY016试验中帕博利珠单抗联合epacadostat在复发性卵巢透明细胞癌中活性有限（客观缓解率21%）并提前终止；ECHO-301/KEYNOTE-252黑色素瘤3期试验亦为阴性。Gal-1靶向治疗尚处早期，变构抑制剂OTX008已完成首次人体1期试验但未报告疗效结果，血管抑制肽anginex及其拓扑模拟物0118、小分子拮抗剂LLS30在临床前模型中显示活性。
第4部分讨论T细胞与NK细胞的代谢耗竭。Transgelin-2是维持T细胞脂质代谢稳定、防止功能耗竭的关键代谢调节因子；补充烟酰胺提高细胞内NAD+含量可激活STING-干扰素轴增强T细胞抗肿瘤效能；BRCA1/2突变状态导致肿瘤浸润CD8+ T细胞代谢谱差异，影响治疗后功能恢复能力。NK细胞方面，高水平花生四烯酸（AA）通过下调NKG2D受体与阻断STAT1信号消除NK细胞毒性；微环境诱导的整合应激反应激活ATF3驱动NK细胞铁死亡；肿瘤分泌的溶血磷脂酸系统性损害I型干扰素应答。恶性腹水电解质失衡直接抑制T细胞与NK细胞效应功能，髓系网络空间限制并代谢隔离T细胞浸润，TLR5信号异常激活调节DCs代谢状态间接损害T细胞活化。
第5部分阐述巨噬细胞与中性粒细胞的代谢改变。TAMs在富脂腹水中经CD36介导的脂肪酸摄取与氧化维持M2抗炎表型，肿瘤细胞产生的乳酸通过诱导组蛋白乳酸化在表观遗传层面驱动巨噬细胞向促肿瘤表型极化。TAMs还可经PI3K/Akt/mTOR信号通路摄取胆固醇与脂肪酸促进抑制性细胞因子分泌，巨噬细胞内谷氨酰胺代谢产生的α-酮戊二酸调节其极化状态并增强对T细胞功能的代谢抑制。中性粒细胞在缺氧高乳酸环境中倾向形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），既形成限制T细胞浸润的物理屏障，又通过释放活性氧加剧氧化应激诱导NK细胞铁死亡，NETs形成受SLC7A11相关代谢轴调控。靶向这些髓系特异性代谢脆弱性（如抑制CD36或干预乳酸化修饰）有望打破OC微环境代谢屏障。
第6部分讨论CAFs的代谢重编程与免疫调节。CAFs通过激活HIF-1α通路增强糖酵解，CAF来源的CRMP2激活HIF-1α-糖酵解轴，经旁分泌促进OC细胞增殖与侵袭。CAFs经DDR2调节精氨酸酶活性促进鸟氨酸产生，支持胶原合成与细胞外基质（ECM）重塑，加剧微环境缺氧形成恶性循环。CAFs还通过非经典Wnt5a信号维持CSCs存续，增加对卡铂等化疗药物的耐药性。免疫调节方面，podoplanin阳性CAFs富集于肿瘤边缘并与耗竭CD8+ T细胞空间共定位，物理阻断免疫细胞介导的细胞毒性；CAFs高表达烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）消耗甲基供体导致H3K27me3低甲基化，驱动补体因子分泌招募TAMs浸润。氯沙坦联合顺铂与免疫检查点抑制剂可通过抑制TGF-β/Smad通路逆转CAFs活化状态，激活cGAS-STING通路恢复T细胞免疫监视。
第7部分阐述基质细胞的代谢与免疫调节作用。脂肪细胞来源外泌体包裹特定miRNA重塑OC细胞代谢谱，增强侵袭能力并诱导紫杉醇耐药；脂肪细胞焦亡释放大量三磷酸腺苷与游离脂肪酸激活NLRP3炎症信号通路，加剧炎症微环境并促进化疗耐药；靶向清除衰老脂肪细胞（如槲皮素与白藜芦醇）可阻断NF-κB介导的促肿瘤分泌表型。癌相关间充质干细胞（CA-MSCs）与OC细胞间发生线粒体转移，提供直接能量供应并促进转移；CA-MSCs分泌的PDGF信号通路相关细胞因子共同维持癌症干细胞龛稳态，桂枝茯苓丸可通过抑制STAT3信号通路逆转CA-MSC诱导的上皮-间质转化。腹膜脂肪基质细胞外泌体经激活EGFR-NF-κB轴放大肿瘤细胞增殖与迁移信号。全身免疫调节层面，肿瘤细胞分泌血清淀粉样蛋白A1（SAA1）与MDSCs形成正反馈环路，经SAA1/IL-1β轴增强免疫耐受；CD11b+Gr1+髓系细胞谷氨酰胺代谢异常剥夺T细胞代谢活性；网膜前脂肪细胞分泌胰岛素样生长因子结合蛋白重塑ECM，为肿瘤细胞在营养匮乏腹水中存活提供应激保护。
第8部分总结基于代谢重编程与TIME的治疗策略。靶向核心营养竞争通路方面，经叶酸修饰纳米颗粒精准递送谷氨酰胺代谢抑制剂可恢复T细胞代谢适应性并激活抗肿瘤免疫；利用网膜成熟脂肪细胞作为紫杉醇递送载体可显著提高药物靶向性与组织穿透。经先进纳米平台诱导免疫原性细胞死亡（ICD）并整合代谢重编程方面，多功能DNA纳米海绵系统协同触发铁死亡与代谢重编程增敏化疗；线粒体靶向多前药纳米颗粒诱导线粒体应激触发ICD；葫芦素I诱导ICD与焦亡改善抑制性TIME增强顺铂疗效。多维靶向平台方面，工程化CAF-肿瘤细胞杂化膜纳米平台可穿透ECM实现双靶向递送，抑制代谢共生并缓解内质网应激；金纳米颗粒通过阻断MAPK与PI3K-AKT信号破坏肿瘤细胞、血管内皮细胞与CAFs间多细胞通讯；单细胞分析提示热腹腔化疗可诱发免疫抑制性改变，联合免疫治疗可优化预后。过继细胞治疗与代谢激活剂整合方面，单细胞测序发现体外扩增肿瘤浸润淋巴细胞时选择性扩增TCF7+肿瘤反应性T细胞亚群可增强细胞治疗持久性；锰基纳米颗粒激活cGAS-STING通路促进DCs成熟与T细胞浸润。文中以表格形式汇总了各策略的分子靶点与临床前或临床评价阶段。
结论部分指出，OC的演进不仅是基因突变的后果，更是代谢重编程与免疫逃逸在免疫微环境中深度互作的结果。癌细胞通过ESM1-PKM2轴或SLC7A11等核心代谢检查点表现出的高度代谢灵活性，构成其生存与耐药的基础。这种代谢异质性不仅直接瘫痪T细胞与NK细胞的能量供应，还通过乳酸化修饰与脂质蓄积等机制诱导髓系细胞向促肿瘤表型极化，并与成纤维细胞及脂肪组织协同构建多重免疫抑制屏障，维持"冷"肿瘤表型。未来突破OC治疗瓶颈的关键在于采取系统性免疫代谢调控视角，利用空间多组学技术精准识别不同临床阶段的代谢脆弱性，结合智能纳米药物递送平台实现肿瘤代谢的精准阻断与免疫细胞的代谢赋能，尤其是针对网膜脂肪微环境的靶向干预及代谢重编程与一线治疗的多维整合，有望打破免疫耐受屏障，为下一代OC精准诊疗策略开辟新路径。
