《Immunity, Inflammation and Disease》：Dengue Virus Pathogenesis: Innate Immune Signaling and Cell Death Receptor Pathways
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背景：登革病毒（DENV）引起的感染涉及病毒复制与机体免疫反应之间复杂的相互作用。作为第一道防线，先天免疫反应可限制病毒复制，但若调控不当，也可能导致免疫病理损伤。DENV可激活多种模式识别受体（PRR）通路，如RIG-I样受体（RLR）、Toll样受体（TL
背景：登革病毒（DENV）引起的感染涉及病毒复制与机体免疫反应之间复杂的相互作用。作为第一道防线，先天免疫反应可限制病毒复制，但若调控不当，也可能导致免疫病理损伤。DENV可激活多种模式识别受体（PRR）通路，如RIG-I样受体（RLR）、Toll样受体（TLR）以及cGAS–STING信号通路，这些通路均控制干扰素和炎症反应。
目的：本综述旨在概述DENV感染细胞时先天免疫识别和信号转导的分子机制，重点关注病毒的免疫逃逸策略以及先天免疫信号与程序性细胞死亡之间的关系；同时探讨这些通路对登革疫苗开发和抗病毒策略的可能影响。
讨论：DENV的RNA主要通过RNA感应通路（如RLR和TLR）被检测，而cGAS–STING信号可因病毒相关的细胞应激和胞质DNA的存在而被间接触发。DENV通过作用于关键信号分子（如MAVS、STING、TBK1、IRF3和STAT2）来对抗这些抗病毒反应，从而促进病毒持续存在和复制。同时，涉及肿瘤坏死因子受体（TNFR）、Fas（CD95）和TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）受体的死亡受体通路控制caspase-8依赖性凋亡，并可能在清除受感染细胞以及导致组织损伤和免疫病理中发挥作用。因此，先天免疫信号、炎症反应和caspase-8介导的细胞死亡之间的相互作用，是决定抗病毒保护与疾病进展之间平衡的重要因素。如果这些机制被阐明，将可为制定增强抗病毒免疫同时减少过度炎症和病理性细胞死亡的策略奠定基础。
结论：登革疾病的发生发展取决于机体抗病毒先天免疫反应、病毒逃避免疫系统的能力以及程序性细胞死亡之间的持续相互作用。通过靶向这些密切相关的通路——无论是通过疫苗开发、抗病毒药物还是作用于宿主的疗法——可能增强对登革疾病的控制。然而，任何针对特定通路的干预措施都需要考虑疾病分期、细胞环境以及削弱保护性抗病毒免疫的潜在风险。
1 引言
登革病毒（DENV）是主要的蚊媒RNA病毒，感染人数众多，主要由埃及伊蚊和白纹伊蚊传播，包含四种血清型（DENV-1至DENV-4），各血清型间氨基酸水平差异为25%–30%。临床结局从无症状感染、经典登革热，到重症登革出血热和登革休克综合征。发病机制受病毒、宿主和免疫因素共同影响，其中先天免疫反应失调和过度炎症在血管渗漏、出血及休克中发挥关键作用。模式识别受体（PRR）识别病原体相关分子模式（PAMP）后，启动I型干扰素（IFN）和促炎细胞因子产生。主要PRR家族包括Toll样受体（TLR）、RIG-I样受体（RLR）和cGAS–STING通路。DENV通过NS2B/3、NS4A、NS4B、NS5等非结构蛋白干扰先天免疫信号。此外，死亡受体介导的细胞凋亡既参与清除感染细胞，也可能造成组织损伤。NF-κB通路是调控宿主免疫应答的重要节点。
2 文献检索策略
本文采用叙述性综述方法，在PubMed/MEDLINE和Google Scholar数据库中检索2000年至2026年发表的文献。检索词涵盖“dengue virus”“DENV”“innate immunity”“RIG-I”“MDA5”“MAVS”“TLR”“cGAS-STING”“interferon”“JAK-STAT”“NS2B/3”“NS4A”“NS4B”“NS5”“death receptor”“TNFR1”“Fas”“TRAIL”“caspase-8”“apoptosis”“necroptosis”“pyroptosis”“vaccine”和“antiviral”。仅纳入与机制和转化研究直接相关的文献，排除重复和无关报告。
3 登革病毒的模式识别
先天免疫通过PRR识别病毒RNA中间体，启动下游信号级联。DENV相关PRR包括RIG-I、MDA5、TLR3、TLR7以及cGAS–STING通路，它们分别识别不同形式的RNA或DNA触发抗病毒反应。
3.1 RIG-I样受体（RLR）通路
RLR家族成员RIG-I和MDA5是胞质RNA传感器。RIG-I偏好识别含5′三磷酸或二磷酸的短双链或单链RNA，MDA5则识别长双链RNA。结合RNA后，其构象改变并暴露CARD结构域，与线粒体外膜上的MAVS结合。MAVS招募TRAF等接头蛋白，进而激活TBK1和IKKε。这些激酶磷酸化IRF3和IRF7，促使其二聚化并入核；同时MAVS也可激活NF-κB。两者协同诱导I型干扰素和促炎细胞因子表达，通过JAK–STAT通路建立抗病毒状态。
3.2 Toll样受体（TLR）信号转导
TLR3和TLR7在DENV识别中起重要作用。TLR3位于内体，识别双链RNA，通过接头蛋白TRIF传导信号；TLR7识别含鸟苷和尿苷的单链RNA，经MyD88传导信号。二者均可激活IRF3、IRF7和NF-κB，诱导IFN-α/β、TNF-α和IL-6等细胞因子产生。产生的I型干扰素与IFNAR1/2结合，激活JAK–STAT通路，形成ISGF3复合物，促进干扰素刺激基因表达。然而，TLR过度激活引起的炎症反应与重症登革感染相关。
3.3 cGAS–STING信号通路在抗病毒免疫中的作用
cGAS识别胞质DNA后，合成2′3′-cGAMP，激活位于内质网上的STING。活化的STING招募TBK1，磷酸化IRF3，促使其入核诱导I型干扰素表达，同时也可激活NF-κB产生炎症因子。由于DENV是RNA病毒，cGAS–STING的激活并非直接识别病毒基因组，而可能是病毒导致线粒体损伤后释放宿主线粒体DNA进入胞质，间接激活该通路。DENV的NS2B/3蛋白酶可切割人STING，干扰下游信号。但该通路在DENV感染中的确切贡献尚不明确，需进一步研究。
4 登革病毒感染期间先天免疫信号通路的调控
DENV通过多种非结构蛋白干扰先天免疫信号。NS3与14-3-3ε相互作用，阻止RIG-I转位；NS4A干扰RIG-I与MAVS的结合；NS2A和NS4B抑制TBK1激活及IRF3磷酸化，从而减少IFN-β产生，且不同血清型间效应存在差异。NS2B通过自噬-溶酶体途径促进cGAS降解，NS2B/3蛋白酶切割人STING，破坏TBK1–IRF3信号。NS5结合STAT2并促进其降解，妨碍STAT1–STAT2–IRF9复合物形成，抑制干扰素刺激基因转录。这些免疫逃逸机制共同促进病毒持续复制。
5 登革病毒感染期间的死亡受体信号与程序性细胞死亡
死亡受体通路在DENV感染中具有双重作用。Fas、TNFR1和TRAIL受体激活后，通过FADD招募procaspase-8形成死亡诱导信号复合物（DISC），激活caspase-8，进而激活caspase-3/7执行凋亡。凋亡可清除感染细胞，但过度凋亡可能导致内皮损伤和组织损伤。此外，坏死性凋亡依赖RIPK1–RIPK3–MLKL通路，焦亡则由炎症性caspase和gasdermin介导，二者与凋亡机制不同。caspase-8可切割RIPK1/RIPK3抑制坏死性凋亡。TNFR1激活NF-κB后上调抗凋亡蛋白，促进细胞存活。caspase-8相关复合物也参与炎症信号调节，但具体机制需在DENV感染模型中进一步验证。
6 靶向先天免疫信号和凋亡的登革疫苗开发与治疗策略
6.1 登革疫苗开发：靶向先天免疫信号
目前已有两种登革疫苗获批：CYD-TDV（Dengvaxia）和TAK-003（Qdenga）。CYD-TDV是基于黄热病17D骨架的嵌合疫苗，但血清阴性个体接种后自然感染时重症风险增加，需预先筛查。TAK-003是基于DENV-2骨架的减毒四价疫苗，WHO推荐用于高传播地区的6–16岁儿童，但保护效果因血清型和基线血清状态而异。激活先天免疫通路的佐剂可增强树突状细胞活化和抗原呈递，但其免疫原性和安全性需针对性评估。未来疫苗开发需平衡广谱保护、持久免疫与抗体依赖增强风险。
6.2 治疗策略：靶向先天免疫信号
实验性治疗策略包括STING激动剂、TLR激动剂和外源性I型干扰素，它们可通过增强干扰素应答抑制病毒复制。NS2B/3蛋白酶抑制剂不仅阻断病毒多蛋白加工，还可能保留STING介导的先天免疫。调节TNF-α或NF-κB过度炎症可能减轻免疫病理，但可能削弱抗病毒免疫。所有策略都面临治疗时间窗、剂量、选择性及安全性的挑战。
6.3 凋亡相关干预
凋亡调节剂包括广谱caspase抑制剂（如z-VAD-FMK）、BCL-2抑制剂（如venetoclax）、IAP抑制剂以及TRAIL受体激动剂。抑制凋亡可能减少组织损伤，但会阻碍感染细胞清除；过度促进凋亡可能损伤未感染细胞和内皮。这些方法在DENV中仍处于实验阶段，需评估细胞类型特异性、剂量和时间依赖性。
6.4 转化视角
刺激RLR、TLR、cGAS–STING可促进I型干扰素产生和抗原呈递，有助于疫苗和佐剂设计。DENV非结构蛋白是抗病毒药物开发的靶点，特别是NS2B/3对STING的切割、NS4A/NS4B对上游信号的干扰以及NS5对JAK–STAT的拮抗。理想的干预策略应在增强抗病毒免疫的同时限制过度炎症和病理性细胞死亡。目前这些方法尚未达到临床应用水平，支持治疗仍是标准方案。
7 研究空白与未来方向
目前对DENV发病机制的认识仍存在空白。需要研究不同病毒蛋白在多种免疫细胞和内皮细胞中如何差异调节RLR、TLR和cGAS–STING通路。区分抗病毒防御与免疫病理的机制至关重要，尤其是I型干扰素和凋亡的双重作用。现有体外和动物模型可能无法完全反映人类疾病严重程度，应发展类器官和改良动物模型。多组学方法有助于将基因表达与蛋白功能和免疫应答关联。此外，线粒体动力学和代谢在天然免疫与凋亡互作中的意义也值得深入探索。
8 结论
DENV发病机制是病毒复制与宿主先天免疫反应动态博弈的结果。RLR、TLR和cGAS–STING通路介导病毒识别和I型干扰素产生，而DENV蛋白通过靶向MAVS、STING、TBK1、IRF3和STAT2实现免疫逃逸。死亡受体通路激活caspase-8导致凋亡，既参与清除感染细胞，也可能引起内皮功能障碍和免疫病理。理解这些互作通路是开发安全有效疫苗和治疗策略的基础，以最终减轻登革疾病的全球健康负担。
