《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Alcohol Use disorder – progress in mechanism discovery and new pharmacotherapy design
编辑推荐：
目前尚无令人满意且广泛有效的酒精使用障碍（AUD）治疗方案。本文综述了酒精及AUD特定神经生物学机制的最新进展。肌动蛋白细胞骨架、痛敏肽/孤啡肽系统及内源性大麻素系统对AUD具有显著调控作用。新型药物治疗可能涉及生态瞬时评估（EMA）。EMA可用于近实时的AU
目前尚无令人满意且广泛有效的酒精使用障碍（AUD）治疗方案。本文综述了酒精及AUD特定神经生物学机制的最新进展。肌动蛋白细胞骨架、痛敏肽/孤啡肽系统及内源性大麻素系统对AUD具有显著调控作用。新型药物治疗可能涉及生态瞬时评估（EMA）。EMA可用于近实时的AUD诊断、治疗及疗效监测。
研究背景方面，酒精作为精神活性物质在全球范围内被广泛消费，其使用可影响躯体参数、行为表现及主观感知，且不存在对整体健康安全的饮酒水平。与酒精使用相关的重大风险是发展为酒精使用障碍（AUD），该障碍广泛流行，估计约6.09亿人患有AUD或酒精依赖，当前调查显示许多文化中负面后果及死亡率呈上升趋势。受影响个体生活质量下降、健康严重受损、预期寿命缩短，并对其社会环境及更广泛经济产生破坏性影响。这促使人们将适应不良的物质使用（即负面后果明显超过正面效应的使用）视为精神障碍进行诊断，并开发能够治愈该障碍的治疗方法。目前已有针对AUD的药物干预，主要基于神经药理学研究，AUD现被视为整体性系统疾病。临床前研究已产生大量潜在有效物质，通常在酒精使用和AUD的临床前模型中显示成功，但没有任何物质能阻断所有AUD相关行为。已有若干物质进入临床实践并被视作AUD的循证药物，如阿坎酸、双硫仑或纳曲酮，但临床实践中尚无广泛有效的AUD药物治疗，没有任何治疗能显著降低高复发率，药物治疗整体疗效仍相当有限，因此仍需要有效的AUD药物治疗。本综述讨论了三个示例领域中酒精脑内作用认识的发展，揭示的新机制不仅扩展了对酒精使用和AUD发展的理解，也可能提供新的分子治疗靶点，并讨论了整合近实时技术的新一代诊断工具的实施进展，概述了这种新型药物治疗方法的原理。
研究人员开展的研究涉及三个主要机制领域及技术增强的药物治方案。关键技术方法包括：利用果蝇和小鼠模型进行基因突变、敲低或过表达操作；采用操作式自我给药、条件位置偏好、饮酒行为范式及IntelliCage社交饲养系统；通过转录组分析、电生理记录（全细胞膜片钳记录）及病毒载体介导的基因操作；利用选择性NOP受体激动剂及双功能μ-阿片/NOP激动剂进行药理学干预；采用非人灵长类（恒河猴）长期自愿饮酒模型；以及基于智能手机的EMA工具进行生态瞬时评估。
研究结果方面，在肌动蛋白细胞骨架作为驱动成瘾的突触可塑性底物部分，酒精暴露诱导涉及奖赏、学习和情绪调节的神经回路产生深刻结构适应，包括树突棘形态改变、肌动蛋白聚合变化及谷氨酸能突触重塑，这些结构变化不仅是神经传递改变的结果，还积极促进酒精相关记忆的持续、强迫性酒精寻求及复发易感性。在酒精镇静与急性中毒效应方面，RhoGAP18B调节果蝇酒精诱导的镇静，Eps8缺失小鼠对酒精急性中毒和运动不协调效应表现出抵抗，Arf6调节果蝇酒精诱导的镇静，支持Rac1依赖性肌动蛋白重塑参与酒精急性行为效应的模型。在酒精奖赏与饮酒方面，mTORC1及其下游靶点ProSAPIP1、mTORC2-Rac1激活、cofilin介导的肌动蛋白周转及ARC依赖性突触可塑性共同调节树突棘结构、AMPA受体转运及奖赏相关回路中的谷氨酸能传递，从而促进酒精奖赏、过度饮酒及成瘾行为的发展。在习惯性酒精寻求方面，Rac1依赖性信号是DMS中酒精诱导结构可塑性所必需的，海马cofilin在信号提示酒精不可得期间的习惯性酒精寻求中起作用，AUD倾向小鼠DG中cofilin上调，病毒过表达cofilin削弱海马突触传递、增加酒精动机并损害消退，CFL1多态性与AUD风险相关。在线索诱导复发方面，ARC敲除雌鼠表现增加的线索诱导和持续性酒精寻求，CeM局部敲低ARC增强线索诱导的酒精寻求和动机，ARC促进线索诱导酒精寻求期间的自适应突触重塑，可能作为复发分子刹车。在治疗开发的细胞骨架机制方面，杏仁核内注射blebbistatin破坏肌球蛋白IIb依赖性肌动蛋白聚合，产生药物寻求行为的快速持久减少，提示靶向肌动蛋白聚合上游调节因子可能提供更具选择性的治疗机会。在痛敏肽/孤啡肽系统部分，N/OFQ–NOP系统被视为阿片受体家族第四成员，NOP受体激活主要偶联Gi/o蛋白，N/OFQ在多个脑区对突触传递发挥主要抑制作用，NOP受体系统是物质使用障碍的关键调节因子，在酒精相关模型中结果最强且最可重复。NOP激动剂方面，N/OFQ重复ICV给药显著减少msP大鼠自愿酒精摄入并阻止酒精诱导条件位置偏好的获得，NOP受体激活一致减少酒精摄入和酒精寻求行为，在msP大鼠中效果尤为显著，与CRF系统过度活跃相关，慢性酒精暴露使N/OFQ–NOP系统作为应激适应反应的一部分被招募，MT-7716慢性给药剂量依赖性减少msP大鼠自愿酒精摄入且效果持续，阻止线索和应激诱导的酒精寻求恢复，恒河猴中SCH 221510减少酒精摄入，双功能μ-阿片/NOP激动剂BU08028和丁丙诺啡产生持续酒精消耗减少。在内源性大麻素系统部分，内源性大麻素系统作为几乎所有主要生理过程的调节器，内源性大麻素按需产生并作为跨细胞逆行信号起作用，主要通过CB1和CB2受体介导功能。靶向内源性大麻素系统治疗AUD方面，人类遗传关联研究提示CNR1和FAAH特定多态性可能影响物质相关行为，CB1受体基因缺失减弱酒精奖赏效应并减少酒精消耗，酒精自我给药显著增加大鼠NAc中细胞外2-AG水平，长期酒精暴露下调CB1受体水平。CB1受体拮抗剂/反向激动剂在多种范式中减少自愿酒精消耗并抑制线索诱导的酒精寻求恢复，但利莫那班在AUD临床试验中未能减少饮酒或改变复发率，且因严重精神科不良事件于2008年撤市。植物大麻素作为替代治疗策略方面，THC急性给药减少大鼠酒精消耗维持但另一研究显示THC促进戒断大鼠酒精寻求，CBD作为CB1受体负向变构调节剂具有多靶点药理学特征，临床前证据支持CBD减少自愿消耗、操作式自我给药及复发相关行为，近期临床试验表明CBD有效减少AUD患者酒精渴求而不改变实际饮酒，CBN和THCV在老年长期饮酒大鼠中比CBD更有效降低酒精消耗，植物大麻素还具有针对暴饮神经毒性的神经保护特性。在技术增强的AUD药物治疗视角部分，AUD诊断涵盖来自不同类别的广泛个体症状，AUD并非由单一病理过程支撑，而是由众多影响外周躯体功能和行为的 distinct 过程平行或相继影响，AUD核心行为和主观状态按顺序而非同时发生，核心症状动态且情境依赖，在数分钟至数小时内变化，AUD症状存在显著个体间变异。当前AUD诊断主要基于一至数次访谈及ICD-10或DSM-5检查表，EMA采用电子工具捕获动态、情境依赖的AUD相关行为及心理和躯体参数，可通过智能手机使用，数据传送至中央服务器后自动实时分析可揭示AUD相关行为的个体阶段及患者心理状态，基于EMA的认知损害评估已通过游戏化智能手机行为任务成功实施，大规模前瞻性数字表型研究证明EMA用于个体化高分辨率诊断评估可行。研究人员提出通过实时工具增强药物治疗，包括通过EMA进行个体AUD症状的阶段敏感性评估、基于EMA的个体症状治疗分配、EMA引导的自我治疗扩展及选择性治疗疗效的EMA监测，JITAI干预已被提出用于减少酒精消耗和治疗AUD，本策略可理解为进一步发展JITAI概念，代表基于神经精神药理学的多药理学和多治疗学方法。
讨论部分总结：传统AUD药物治疗对患者不充分，重新分析这种不充分性将AUD识别为以不同阶段、独特症状组合和可变临床病程为特征的精神障碍，这些核心症状源于各种潜在神经生物学疾病过程，靶向单一分子靶点的药物治疗无法充分治疗这种多维障碍，广泛临床前和临床精神药理学研究表明许多可用药物能治疗个体症状但很少能解决所有症状。研究人员提出了根本性的药物治疗新方法，建议利用多种药物治疗相继出现的症状，并将药理学工具包与EMA工具结合，AI辅助EMA设备将作为诊断辅助、阶段敏感和个体化治疗指南及治疗结果监测手段。在这种增强药物治疗的新视角中，药物开发聚焦于特定症状的治疗，并特别强调使用提供更高诊断和治疗分配分辨率的增强设备。精神障碍表现出若干在躯体疾病中不以这种形式表现的核心特征，包括受多种因素影响的维度症状结构、多个神经回路和不同器官的参与、自发波动和高个体变异，EMA增强的阶段自适应药物治疗也可作为其他精神障碍药物治疗的模型。研究结论部分翻译：目前尚无令人满意且广泛有效的酒精使用障碍治疗方案。本文综述了酒精及AUD特定神经生物学机制的最新进展。肌动蛋白细胞骨架、痛敏肽/孤啡肽系统及内源性大麻素系统对AUD具有显著调控作用。新型药物治疗可能涉及生态瞬时评估。EMA可用于近实时的AUD诊断、治疗及疗效监测。
