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去乙酰化酶（Sirtuins）是一类通过影响基因组稳定性、线粒体功能、细胞衰老、炎症和自噬等通路调控细胞稳态的酶家族。在皮肤中，这些通路可抵御外源性损伤、维持角质形成细胞干细胞的特性，并有助于皮肤屏障的整体结构与完整性。去乙酰化酶（Sirtuins）随实际年龄
去乙酰化酶（Sirtuins）是一类通过影响基因组稳定性、线粒体功能、细胞衰老、炎症和自噬等通路调控细胞稳态的酶家族。在皮肤中，这些通路可抵御外源性损伤、维持角质形成细胞干细胞的特性，并有助于皮肤屏障的整体结构与完整性。去乙酰化酶（Sirtuins）随实际年龄增长而下降，紫外线（UV）暴露也会影响其活性，从而导致这种稳态的丧失。目前已确立13种生物学衰老标志。本综述介绍了目前关于去乙酰化酶（Sirtuins）在这些衰老标志（尤其是与皮肤相关的方面）中发挥机制性作用的证据。
1 引言
健康皮肤由具有自我更新能力的表皮层和内含成纤维细胞的真皮层组成，后者嵌入复杂的细胞外基质（ECM）中。这些层次提供了具有弹性、光滑质地和饱满度的保护屏障。皮肤衰老归因于实际年龄和遗传等内在因素，以及空气污染、吸烟和紫外线辐射（UVR）等外在因素。已有13种分子机制被经典地认定为“衰老标志”。这些标志在皮肤中的复杂相互作用导致细胞稳态逐步破坏和修复机制失调，在视觉上表现为皱纹、皮肤松弛和异常色素沉着。去乙酰化酶（Sirtuins）是一类对维持细胞稳态至关重要的酶家族，尤其是在应对紫外线辐射（UVR）时。本文综述了已发表的证据，将去乙酰化酶（Sirtuins）在皮肤中的细胞活动与其对这些衰老标志的影响联系起来。
2 SIRT1-7：定位与主要功能
去乙酰化酶（Sirtuins）首次发现于酿酒酵母中，在进化上高度保守，哺乳动物体内已鉴定出7种酶。它们的主要酶学活性是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖性的去乙酰化作用；然而，去乙酰化酶（Sirtuins）表现出多种功能，作用于多种底物。某些去乙酰化酶（Sirtuins）会在特定条件（如有丝分裂、DNA损伤）下在细胞不同区域间移动，并在这些区域执行不同的功能。去乙酰化酶（Sirtuins）通过组蛋白去乙酰化调节转录、DNA修复、代谢、氧化应激反应、炎症和自噬来维持细胞稳态。位于细胞核的SIRT1和SIRT6通过DNA修复和端粒保护来维持基因组稳定性。SIRT1还参与调节多种组蛋白和非组蛋白底物，影响葡萄糖稳态、线粒体生物发生、炎症、凋亡和应激抵抗。其核定位似乎由PI3K/Akt通路维持。SIRT2在基础条件下存在于细胞质中，在细胞周期调控时会易位至细胞核。非活性的SIRT3存在于细胞核中，随后被转运至线粒体并被激活；但它也会被招募到DNA损伤位点，表明它为此功能会重新回到细胞核。线粒体去乙酰化酶（Sirtuins）（SIRT3、SIRT4、SIRT5）根据营养可用性调节代谢、ATP产生和能量储存。SIRT7是唯一位于核仁的去乙酰化酶（Sirtuin），负责调节核糖体DNA（rDNA）转录、核糖体生物发生和核仁应激反应（NSR）。这些作用已在不同物种、细胞和器官类型以及疾病中得到阐明。
3 去乙酰化酶（Sirtuins）在皮肤中的作用
去乙酰化酶（Sirtuins）在皮肤中的特有功能包括维持屏障和细胞外基质（ECM）完整性、调节角质形成细胞分化、防御环境损伤以及促进修复。几种去乙酰化酶（Sirtuins）参与角质形成细胞分化的调控。SIRT1或SIRT2的过表达会增加角质形成细胞的分化并减少增殖；相反，SIRT3的活性降低线粒体活性氧（mtROS），从而抑制角质形成细胞分化。SIRT2还通过去乙酰化紧密连接蛋白Claudin-4直接促进角质形成细胞的旁细胞屏障功能。在真皮层，SIRT1和SIRT6阻止胶原蛋白分解，而SIRT2去乙酰化α-微管蛋白以维持成纤维细胞的细胞骨架组织和细胞形态。皮肤伤口修复涉及炎症、增殖、迁移、成熟和重塑等多个阶段。SIRT1下调炎症介质，同时激活成纤维细胞向损伤部位迁移并影响胶原密度。糖尿病患者的皮肤中SIRT3表达降低，导致皮肤成纤维细胞迁移能力下降。真皮中SIRT6的抑制会增加核因子κB（NF-κB）介导的炎症介质和氧化应激。在其他伤口愈合模型中，miR-125b似乎能抑制SIRT7，增加成纤维细胞迁移。去乙酰化酶（Sirtuins）在响应紫外线（UV）辐射保护和修复皮肤方面起着关键作用。长波紫外线（UVA）和中波紫外线（UVB）都会增加活性氧（ROS）并诱导DNA损伤，激活包括c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p53在内的应激反应通路。大多数去乙酰化酶（Sirtuins）在紫外线（UV）暴露后最初会被下调，随后出现更复杂的、去乙酰化酶特异性的适应性反应。黑色素细胞位于表皮基底层，是产生色素的细胞，可保护皮肤免受紫外线辐射（UVR）伤害。两项研究表明SIRT7通过其琥珀酰化活性抑制黑色素生成，其敲低会增加黑色素合成和色素沉着异常。
4 去乙酰化酶（Sirtuins）与衰老皮肤
去乙酰化酶（Sirtuins）的表达和活性随实际年龄增长自然下降。在人类真皮成纤维细胞（HDFs）中，健康女性40岁后观察到SIRT1的年龄相关性下降。SIRT2在角质形成细胞中随年龄增长而下降。来自老年志愿者的衰老HDFs和皮肤活检组织中SIRT4、SIRT6和SIRT7的表达低于儿童和年轻人。SIRT7的年龄相关性下降与其在紫外线辐射（UVR）后的升高形成对比。SIRT3的下降已在小鼠和人类细胞中得到证实，但未特指在皮肤中。SIRT1水平与真皮中成纤维细胞数量的减少以及衰老成纤维细胞增殖和代谢活性的降低相关——细胞更新的失衡导致细胞外基质（ECM）变化，减少胶原蛋白、透明质酸和弹性蛋白。在人类角质形成细胞中，丝聚蛋白以SIRT1依赖性方式表达，丝聚蛋白减少会破坏表皮屏障功能。在黑色素细胞中敲低SIRT7会导致小眼畸形相关转录因子（一种黑色素生成的关键调节因子）表达增加，这表明这是老年皮肤、白癜风和黄褐斑中观察到的色素沉着增加的潜在机制。在比较同一受试者日光暴露与非暴露皮肤的研究中，SIRT1和SIRT5的降低与年龄和紫外线（UV）暴露均相关。衰老皮肤的特征是表皮变薄、弹性降低和屏障功能障碍。
5 去乙酰化酶（Sirtuins）底物NAD+的年龄相关性下降
去乙酰化酶（Sirtuins）的活性取决于作为底物的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的可利用性。在去乙酰化酶（Sirtuin）介导的去乙酰化过程中，NAD+被消耗，因此细胞内NAD+浓度直接调节去乙酰化酶（Sirtuins）的酶活性。多项研究表明，在包括人类皮肤在内的许多哺乳动物组织中，NAD+水平在衰老过程中下降。多种机制导致了这种下降，包括合成减少、为应对累积的DNA损伤而被DNA修复酶消耗增加、随年龄和慢性炎症而增加的NAD酶CD38的降解增强，以及线粒体功能障碍和代谢稳态改变。当NAD+水平下降时，即使蛋白表达保持不变，去乙酰化酶（Sirtuin）的功能也会减弱。
6 去乙酰化酶（Sirtuins）与皮肤衰老标志
衰老皮肤的特征是表皮萎缩、皮脊变平、胶原和弹性纤维变性以及皮肤血管减少。皮肤衰老的可见迹象包括皱纹、缺乏紧致度、弹性下降和色素沉着过度。有13个已确定的皮肤衰老生物学标志：基因组不稳定性、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、巨自噬功能受损、细胞衰老、线粒体功能障碍、营养感知失调、干细胞耗竭、细胞外基质（ECM）变化、慢性炎症、细胞间通讯改变和菌群失调。这些标志分为原发性、拮抗性和整合性标志，许多标志会加剧或与其他标志相关联。本文重点介绍这13个标志，并描述去乙酰化酶（Sirtuins）在每个过程中的参与情况。
6.1 基因组不稳定性
基因组不稳定性定义为DNA损伤的积累和DNA修复机制的受损。核内去乙酰化酶（Sirtuins）SIRT1、SIRT6和SIRT7参与双链断裂（DSB）和点突变修复，而SIRT3在响应DNA损伤时会从线粒体易位至细胞核以促进DNA修复。在人类皮肤成纤维细胞中，SIRT1去乙酰化着色性干皮病A组蛋白（XPG），这是核苷酸切除修复（NER）通路中的一个必需因子。SIRT1的下调导致对紫外线辐射（UVR）的敏感性增加，细胞活力降低。在人类真皮成纤维细胞（HDFs）中，SIRT6被氧化应激激活，然后去乙酰化H3K56，招募染色质重塑因子SNF2h至双链断裂（DSB）处，使染色质更易于被修复因子接近。SIRT6已被证明能调节人类真皮成纤维细胞（HDFs）中依赖于PARP1的碱基切除修复（BER），碱基切除修复（BER）效率的降低与年龄和SIRT6表达的下降相关。研究表明，SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT6和SIRT7的缺失会导致DNA损伤增加、染色体异常和细胞活力下降。增强SIRT1、SIRT3和SIRT6的活性已被证明可以保护真皮成纤维细胞免受紫外线（UV）诱导的DNA损伤和衰老。
6.2 端粒损耗
端粒是染色体末端的重复核苷酸序列结构，可防止DNA降解、重组和融合。端粒随年龄自然缩短，最终导致细胞衰老。SIRT1和SIRT6都能稳定端粒。SIRT1对端粒的保护和促进端粒复制的作用已在鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）和小鼠成体细胞中得到证实。SIRT1增强鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）中的端粒酶转录。SIRT6定位于S期的端粒染色质，表明其在调节端粒复制中发挥作用。SIRT6激活人成纤维细胞中端粒应对氧化损伤的DNA修复机制，防止端粒丢失。SIRT1和SIRT6的缺失都会导致端粒功能障碍。
6.3 表观遗传改变
导致衰老的表观遗传变化包括组蛋白修饰、染色质重塑、DNA甲基化和非编码RNA表达的改变。去乙酰化酶（Sirtuins）被归类为III类组蛋白去乙酰化酶（HDAC），本质上执行表观遗传修饰。SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT6和SIRT7均有充分文献记载可去乙酰化一种或多种组蛋白，而SIRT1和SIRT2还通过间接修饰使组蛋白甲基化，导致与有丝分裂和转录沉默相关的染色质凝聚，以及基因组稳定性。
