长期 T3 暴露改变星形胶质细胞 LAT2 运输机制并增强去甲肾上腺素介导的 cAMP 信号传导

《Cell Death Discovery》：Triiodothyronine modulates LAT2 vesicle dynamics and potentiates β-adrenergic cAMP responses in astrocytes

　　

摘要

甲状腺激素（THs），即三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4），对中枢神经系统的正常发育和功能至关重要。在大脑中，这些激素通过质膜转运蛋白被神经元和胶质细胞（尤其是星形胶质细胞）吸收，其中包含L型氨基酸转运蛋白2（LAT2）。尽管甲状腺功能亢进症患者体内的T3水平升高与神经系统症状有关，但目前尚不清楚这种升高的T3水平是否会影响星形胶质细胞中LAT2的运输机制及其在细胞表面的表达情况，以及这些变化是否伴随着星形胶质细胞信号传导的改变。我们利用原代星形胶质细胞培养物和脑切片实验，研究了长期暴露于高浓度T3环境对LAT2分布、囊泡运动机制以及去甲肾上腺素（NA）依赖性信号传导的影响。结果表明，长期T3暴露会导致LAT2总量及其在质膜上的表达减少，同时其定位从早期内体转移到其他细胞器，但并未在溶酶体内积累；这表明LAT2的运输路径发生了改变。此外，含有LAT2的囊泡数量减少了一半，但移动性增强，而溶酶体中的囊泡也表现出更高的移动性。鉴于甲状腺激素与去甲肾上腺素系统之间的相互作用，我们进一步探讨了长期T3暴露是否会影响星形胶质细胞对去甲肾上腺素的反应。研究发现，长期T3暴露能够增强去甲肾上腺素诱导的环磷酸腺苷（cAMP）信号传导，对钙离子（Ca2?）响应的动力学仅产生微小影响，且信号幅度没有变化。综上所述，这些结果表明，长期处于高浓度T3环境中的星形胶质细胞会降低LAT2在细胞表面的表达，改变其运输机制，并增强去甲肾上腺素介导的cAMP信号传导。虽然LAT2总量减少且未在溶酶体内积累，这暗示其可能通过非溶酶体途径被降解，但具体降解途径（可能涉及蛋白酶体）仍有待进一步研究。这些发现表明星形胶质细胞可能是甲状腺激素相关脑功能变化的潜在介导者，从而为理解甲状腺功能亢进症的神经症状提供了细胞学依据。