《Clinical and Translational Science》：Application of Mechanistic Modeling to Support Dose-Relevant Decision Making for CAR-T Cell Therapy in Oncology: A Systematic Scoping Review
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CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）治疗已改善部分复发或难治性血液系统恶性肿瘤的结局。然而，合理的剂量相关决策应用仍面临挑战，因为所给药的（名义）细胞剂量并不能可靠预测体内暴露、毒性或临床反应。这些关系无法仅通过经验性剂量递增得到充分表征。机制性建模可能提供一种具
CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）治疗已改善部分复发或难治性血液系统恶性肿瘤的结局。然而，合理的剂量相关决策应用仍面临挑战，因为所给药的（名义）细胞剂量并不能可靠预测体内暴露、毒性或临床反应。这些关系无法仅通过经验性剂量递增得到充分表征。机制性建模可能提供一种具有生物学可解释性的途径，将临床前证据与患者层面的CAR-T用药方案（posology）联系起来，但其应用仍未被完全界定。研究人员依据JBI方法学和PRISMA-ScR指南开展了一项系统范围综述，检索了MEDLINE、Embase、Scopus和Google Scholar（2010—2025年）。纳入标准为报告了用于剂量相关应用或方案优化的原创CK/PD（细胞动力学/药效学）、PK/PD（药代动力学/药效学）、QSP（定量系统药理学）、PBPK/PD（基于生理的药代动力学/药效学）、随机性或基于智能体的模型的研究。共19项研究符合纳入标准（13项机制性模型和6项半机制性模型），涵盖血液系统肿瘤和实体瘤情境。尽管这些研究评估了CAR-T药理学的多个方面，但均未提供前瞻性验证的临床剂量选择证据。总体而言，CAR-T扩增似乎更多地受肿瘤负荷、抗原结合、产品特异性属性、淋巴细胞清除以及宿主或肿瘤部位因素的影响，而非受名义剂量影响。实体瘤模型突出了给药途径、转运、生物分布和微环境屏障。新兴的体内CAR-T平台将剂量考量转向载体或mRNA剂量以及重复给药。机制性建模似乎有助于构建CAR-T剂量相关问题和方案问题的框架，但当前证据最好被解读为模型应用的分类学（taxonomy），而非前瞻性临床剂量选择效用的证据。与ICH M15原则一致，未来的临床和监管应用将需要明确的使用情境（context of use）、更强的验证、不确定性评估和生物学整合。
1 Introduction
1.1 Clinical Context and Unmet Need
CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）治疗已改变肿瘤免疫治疗格局，CD19和BCMA靶向产品在复发或难治性血液系统恶性肿瘤中实现了持久缓解。综述期内已有七种体外（ex vivo）自体CAR-T产品获美国FDA批准，适应证覆盖B-ALL（B细胞急性淋巴细胞白血病）、DLBCL（弥漫性大B细胞淋巴瘤）、MCL（套细胞淋巴瘤）和多发性骨髓瘤，其推荐剂量采用固定总量、按体重计算或以范围形式给出，部分产品设有总细胞数上限。实体瘤应用仍受抗原异质性、转运屏障、免疫抑制性肿瘤微环境和瘤内持久性有限等因素制约。CAR-T治疗的临床药理学范式较为复杂，给药的（名义）细胞剂量仅是输注后形成的治疗暴露的部分决定因素。与常规小分子药物或生物制品不同，CAR-T细胞可在体内分布、在抗原结合后扩增、分化、收缩并持续存在，从而实质性影响总体治疗强度。对tisagenlecleucel的模型分析描述了多相细胞动力学（CK），包括快速扩增、随后收缩以及部分患者的长期持续存在，这或可解释为何简单的名义剂量-反应推理往往不足。扩增、疗效和炎症毒性可能由输注细胞数之外的多种因素共同决定，包括肿瘤负荷、抗原密度、产品组成、淋巴细胞清除、免疫重建、组织转运和毒性管理干预。许多已批准的CAR-T方案仍沿用早期临床开发中选定的固定、按体重或范围型细胞剂量，而系统的剂量-CK-反应和剂量-毒性表征仍有限，因此仅凭经验性剂量递增和名义细胞剂量比较难以识别兼顾疗效、安全性、生产可行性和患者异质性的方案。本文中，剂量相关决策指应用或整合临床与实验证据及模型衍生见解，以支持肿瘤领域CAR-T剂量水平和治疗方案的评估，包括解读CK暴露-反应关系以及评估可能影响疗效与毒性的产品、患者和疾病特异性因素；方案优化指评估对CAR-T给药及相关治疗组分的修改，这些组分包括淋巴细胞清除、给药时间安排与分次给药、局部与全身给药、重复给药或再输注时机、桥接治疗和毒性干预。
1.2 Regulatory Context and Mechanistic Modeling
ICH M15（国际人用药品注册技术协调会M15）关于模型引导药物开发（MIDD）的最终指南提供了以问题为导向、风险知情为框架的模型证据评价体系，强调模型可信度应依据所提出的问题而非模型标签本身来判断，相关考量包括模型影响、错误决策的后果、模型风险、技术标准、验证、适用性、不确定性评估和透明报告。机制性建模采用对相关生物学过程及相互作用的数学表征来描述复杂系统的动态，在针对明确使用情境进行充分评价后，可产生可检验的预测，从而支持系统动力学理解、假设生成、知识缺口识别、实验与临床研究设计以及药物研发决策。本综述将模型务实地区分为机制性与半机制性两类：前者以显式表征一个或多个CAR-T相关生物学过程（如扩增、收缩、持久存在、转运、肿瘤杀伤、细胞因子信号或宿主免疫相互作用）为主导组织架构，方程源自生物学动机假设，参数具有直接生物学可解释性；后者保留生物学衍生结构，但以群体、统计或经验关系描述部分组分，参数在群体框架内估计，个体间变异以统计学方式而非仅由机制性协变量刻画。2024年FDA关于体外制造CAR-T细胞产品的指南强调评估药代动力学（PK）或暴露、药效学（PD）或反应以及免疫原性，并认识到CAR-T细胞可在体内增殖和持续存在，这为CK模型、多尺度QSP（定量系统药理学）模型、PBPK（基于生理的药代动力学）或生物分布模型、细胞因子-毒性模型、肿瘤-免疫相互作用模型、随机或基于智能体的模型以及新兴体内CAR-T递送模型提供了依据。已有若干综述探讨CAR-T剂量-反应关系及CK或计算建模，但据研究人员所知，尚无综述专门考察机制性与半机制性模型如何被用于支持超越经验性剂量递增的CAR-T剂量相关决策。本综述聚焦较窄的临床药理学问题：已开发何种模型、其表征何种生物学、如何被评价，以及其证据在多大程度上可合理支持临床或监管决策；目标为识别并分类符合条件的CAR-T建模研究、综合其数学框架与生物学覆盖范围的证据、评估模型评价方法，并描述其与当代MIDD可信度原则的一致性。
2 Methods
2.1 Protocol and Registration
本范围综述方案未在PROSPERO等系统综述注册平台注册，原因是研究旨在梳理机制性建模方法而非评价直接临床健康结局；但方案系事先制定，并遵循了与研究问题、纳入标准、检索策略、筛选程序和数据提取方法预先设定相关的关键注册规范做法。综述采用系统化方法，依据JBI（乔安娜布里格斯研究所）方法学和PRISMA-ScR（系统综述和元分析首选报告条目-范围综述扩展）指南开展，并使用涵盖全部22个条目的PRISMA-ScR清单。
2.2 Search Strategy
检索于Ovid MEDLINE、Embase和Scopus进行，并在Google Scholar进行针对性补充检索，时间范围为2010年1月至2025年12月。检索策略在可用的受控词表基础上结合自由词，覆盖四个概念域：癌症或恶性肿瘤；CAR-T细胞治疗；机制性或半机制性建模；剂量、暴露-反应或方案优化。示例词包括neoplasms、cancer、tumor、chimeric antigen receptor、CAR T、CAR-T、cellular kinetics、CK、CK/PD、PK/PD、quantitative systems pharmacology、QSP、mathematical model、PBPK、dose selection、dose optimization、dosing和exposure–response。Google Scholar检索采用预先设定的针对性查询；鉴于显示命中数动态变化，产出量以筛选或导出的记录数而非界面显示的近似总数界定。
2.3 Eligibility Criteria
纳入标准为2010至2025年发表的同行评议原创研究全文，且报告了与肿瘤CAR-T细胞治疗相关的机制性或半机制性模型，包括CK/PD、PK/PD、QSP、基于生理的PK/PD、随机、空间和基于智能体的框架，前提是具备可解释的生物学或机制性结构；癌种、CAR-T靶点、产品类型、开发阶段、给药途径和平台不限。符合条件应用包括CAR-T剂量选择、剂量优化、方案优化、剂量-暴露-反应分析、肿瘤反应或毒性反应评估、给药方案评价、淋巴细胞清除或预处理策略、给药途径、局部与全身递送及其他方案设计情境；暴露-反应、肿瘤反应和毒性反应分析仅在关联剂量相关决策或方案优化问题时纳入。排除标准包括综述、观点、社论、无同行评议全文的会议摘要、无原创建模的监管评估、非肿瘤适应证研究，以及评价非CAR-T细胞治疗、研究超出预设产品范围的多抗原研究性CAR-T产品（除非对符合条件的单靶点产品单独报告模型输出或临床数据）、采用无机制性生物学框架的纯经验性/统计性/描述性模型、方法学细节不足以分类模型、或未明确关联剂量相关决策/剂量-反应/给药方案/暴露-反应/方案优化应用的CAR-T模型研究。
2.4 Study Selection and Data Extraction
两名独立评价者依据纳入标准筛选标题和摘要，分歧经共识解决；随后对潜在合格文献全文按完整标准评估，并使用标准化表格提取数据。提取条目包括第一作者、年份、期刊、癌种、靶抗原、CAR-T平台、模型类型、数学框架、生物学组分、剂量或方案应用、模型评价方法以及机制性或半机制性分类。
2.5 Thematic Synthesis and Model Credibility Appraisal
采用主题综合方法，按与肿瘤CAR-T剂量相关决策和方案优化相关的机制性与定量临床药理学域组织和比较证据，考量数学与计算建模框架、暴露-反应关系、产品特异性属性、CK/PD关系、生物学过程覆盖、毒性管理方法、模型评价方法以及模型可信度与报告特征，用于比较模型结构、生物学假设、决策相关性、定量输出、转化适用性及模型针对其既定或隐含用途的评价程度。模型评价采用改编自PROBAST（预测模型偏倚风险评价工具）的结构化框架；因PROBAST系为临床预测模型而非药理学机制性模型开发，该评价被视为可信度与报告评价，而非传统预测模型偏倚风险评估。评价涵盖四个改编域：数据与受试者、生物学输入与假设、终点与结局、分析与模型评价；改编参考了ICH M15原则、QSP最佳实践和已发表的模型评价指南。
3 Results
3.1 Study Selection and Characteristics
检索共识别4704条记录（Ovid MEDLINE 57条、Embase 125条、Scopus 4097条、Google Scholar 425条）。去除244条重复后筛选4460条题录，排除4368条；余下92篇全文评估，排除73篇，原因包括综述/叙述性文章（n=24）、非机制性模型（n=18）、与剂量或方案无关（n=16）以及非CAR-T特异性的其他细胞治疗（n=15），最终19项研究纳入综合。19项研究发表于2019至2025年，反映该领域的新兴性；13项（68%）归为机制性（M）模型，6项（32%）归为半机制性（SM）模型。研究涵盖血液系统恶性肿瘤、实体瘤及实体瘤相关建模情境，但实证支持程度不同：许多实体瘤和基于模拟的设计空间模型主要依据临床前、转化、文献衍生或理论数据，纳入回顾性临床CAR-T数据集用于模型校准或评价的研究相对较少。
3.2 Mathematical Frameworks
19项研究呈现多样化的数学框架。常微分方程（ODE）体系是最常见的数学骨架，或作为独立的CK/PD或PK/PD模型，或作为多尺度、QSP、PBPK/PD、随机或群体建模框架的组分。PBPK或最小PBPK/PD模型主要用于生物分布、组织暴露和给药途径问题，尤其在实体瘤或区域递送情境中。当建模问题需要跨生物学尺度整合（包括CAR-T CK、肿瘤动力学、细胞因子/毒性机制、生物分布或虚拟患者反应）时采用QSP模型。多尺度系统PK/PD模型通过将CAR亲和力与抗原丰度同肿瘤杀伤、CAR-T扩增、细胞因子释放及剂量-暴露-反应关系相联系，处理产品设计与转化相关问题。Prybutok等将空间基于智能体的ARCADE建模框架扩展至包含CAR-T细胞智能体，形成CARCADE，从计算角度探索CAR-T剂量、CD4+/CD8+比例、CAR-抗原亲和力、肿瘤细胞与健康细胞抗原表达对模拟疗效、选择性、细胞因子产生和空间治疗效果的影响。各研究模型复杂度差异显著，涵盖肿瘤-CAR-T细胞相互作用的ODE模型、纳入抗原异质性和旁观者效应的实体瘤模型、最小与组织分布PBPK/PD模型、考虑淋巴细胞清除和抗原阳性肿瘤负荷的临床PBPK-PD模型以及含虚拟患者模拟的多尺度QSP模型。所表征的生物学与临床过程包括CAR-T细胞扩增、收缩、持久存在和组织分布，肿瘤细胞杀伤，抗原阳性与阴性肿瘤动态，抗原异质性与旁观者杀伤，宿主免疫反应与淋巴细胞清除效应，血管与基质正常化，疾病复发，巨噬细胞介导的细胞因子释放以及患者层面治疗反应。半机制性类别中的模型通常将生物学动机结构与经验性、群体、转化或平台特异性组分相结合，视研究情境支持临床CK表征、跨尺度解读或产品与平台特异性暴露-反应决定因素的探索。总体而言，这些框架互为补充而非层级关系，其相关性取决于所处理的生物学过程、数据来源和建模问题。
3.3 Dose-Relevant Decision Making
在所综述研究中，名义输注剂量与随后CAR-T细胞暴露的关系因模型、产品和疾病情境而异，报告或预测为无关系、有限关系、非线性关系或阈值样关系。在汇总两项II期B-ALL研究数据的群体分析中，Stein等未发现tisagenlecleucel剂量与Cmax或任何估计模型参数之间存在可检测关系。在理论性B-ALL模型中，León-Triana等预测在模拟的抗原丰富条件下，初始CAR-T细胞剂量变化10倍可使最大扩增改变约6%、达峰时间改变约3天，但该模型未校准至患者层面数据。在整合体外、异种移植和I期临床数据的抗BCMA多尺度分析中，Singh等预测Cmax对基线肿瘤负荷的敏感性高于对给药剂量的敏感性，模拟的剂量-暴露-反应关系在约150×106个细胞附近趋于平台，超过该水平后暴露与反应增益有限；该阈值具有模型和产品特异性，未被确立为临床剂量阈值。Hardiansyah和Ng将剂量与基线肿瘤负荷建模为CAR-T扩增、B细胞清除和细胞因子谱的共同决定因素，但模型主要拟合两名CLL患者的纵向数据，与其他研究的比较使用已发表汇总指标而非独立患者层面数据集。临床前和理论模型将剂量与产品和疾病特征联合评价：Barros等绘制了肿瘤负荷依赖的有效剂量区域，并预测在免疫缺陷小鼠情境中低于模型特异性剂量阈值时反应丧失；Singh等将剂量和肿瘤负荷与CAR亲和力、密度、抗原丰度和效靶条件共同评价；在实体瘤设计空间分析中，Prybutok等将剂量与CD4组成、CAR亲和力及肿瘤与健康细胞抗原密度共同变化，Kara等则预测在存在大量抗原阴性病变时单纯增加剂量不足以克服。部分研究具有间接剂量相关性，即评价暴露决定因素而未比较给药剂量：Mueller-Schoell等在19例非霍奇金淋巴瘤队列中将模型估计的扩增能力与既往自体干细胞移植及第7天CAR阳性CD4:CD8比例相关联，并基于归一化至基线代谢肿瘤负荷的最大na?ve表型CAR-T浓度构建临床复合评分，该评分在同一队列中开发并评估，未经独立评价；在同种异体UCART19分析中，给细胞剂量与扩增无关并在机制性模型中标准化，Derippe等转而建模淋巴细胞清除相关IL-7可用性、宿主T细胞丰度和宿主介导清除对UCART19扩增与持久性的影响；Salem等建模CAR-T亚群组成和免疫表型转换作为扩增与持久性的潜在决定因素，但未直接比较给药剂量。在实体瘤模型中，有效肿瘤部位暴露与给药途径、转运和肿瘤微环境相关：Tsai等的小鼠最小PBPK/PD分析预测，与所评价的全身给药对照相比，胸腔内或肝动脉给药可增加初始肿瘤暴露并加速增殖，在胸膜模型中局部给药以低剂量即达到建模的肿瘤腔室暴露阈值，而静脉给药未产生扩增或肿瘤消退，这些结果仅针对所建模的小鼠系统和途径；Hadjigeorgiou等预测抗VEGF介导的血管正常化可增加肿瘤浸润，并使小鼠胶质母细胞瘤（GBM）模型中实现肿瘤控制所需的CAR-T剂量降低约5倍。两项研究均未确立临床剂量降低或给药途径推荐。Parmar等利用四项I期实体瘤项目的数字化数据，表征给药剂量、基线肿瘤负荷、抗原阳性肿瘤比例、淋巴细胞清除、组织分布与CK之间的关系，模拟预测初始肿瘤负荷和抗原阳性比例影响扩增，但未报告明确的独立保留临床评价；Yang等使用虚拟患者模拟比较剂量水平、平剂量与按体重给药以及单次、等分次和递增给药方案，尽管该平台以保留实验数据进行了评价，其临床剂量与方案预测未在独立临床数据集中前瞻性评价。总体而言，名义剂量被表征为初始治疗输入而非后续细胞暴露的唯一决定因素，模型还将靶细胞负荷、抗原生物学、产品属性、淋巴细胞清除、宿主免疫、给药途径和组织转运表征为潜在暴露-反应决定因素，其相对贡献因模型、产品和疾病情境而异，未确立普遍适用的剂量-暴露关系或经临床验证的剂量阈值。
3.4 Integrated Exposure–Response Evidence Framework
所综述证据被综合为五组分框架，将给药治疗输入与模型表征的决定因素、体内细胞暴露与分布、PD与临床结局以及潜在模型引导应用相联系；该框架为跨研究证据图谱，而非单一整合模型、经验证的因果通路或临床决策算法。组分1为治疗输入，包括给药的CAR阳性活细胞剂量或载体/mRNA量、平剂量或按体重给药、给药途径、时间安排、分次给药和重复给药。组分2为暴露与反应决定因素，包括产品/构建体属性（活力、CAR阳性比例、CAR密度与亲和力、表型、效价、细胞组成）、患者与宿主因素（免疫状态与重建）、疾病因素（肿瘤或靶细胞负荷、抗原密度与异质性、肿瘤微环境）以及治疗情境因素（淋巴细胞清除、桥接或伴随治疗）。组分3为体内细胞暴露与分布，CK以扩增、Cmax、Tmax、AUC、扩增速率或倍增时间、收缩、持久性和终末半衰期表征，部分模型还表征血液、组织或肿瘤部位分布。组分4为药效学与临床结局，建模的药效学读数包括肿瘤或靶细胞动态、B细胞再生障碍、细胞因子和其他生物标志物，临床结局包括反应、反应持久性和无进展生存；安全性建模主要集中于CRS（细胞因子释放综合征）相关结局或替代指标，未识别到ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）的明确机制与临床预测，构成证据缺口。组分5为潜在模型引导应用，包括探索剂量水平或范围、比较方案、分次给药、重复给药、给药途径和淋巴细胞清除策略，以及生成关于产品/构建体设计、风险缓解和试验设计的假设；这些应用以探索性和假设生成性为主，均不构成前瞻性验证的临床剂量选择或已确立的获益-风险阈值。图谱中正向箭头表示各模型所表征的主要概念序列，虚线通路表示某些调节因素可能通过未被测量的CK完全捕捉的关系影响PD或临床结局，返回通路表示模型输出用于指导后续治疗、研究及产品或构建体设计的迭代使用。
3.5 Regimen and Treatment-Strategy Applications
仅当直接比较淋巴细胞清除、给药途径、时间安排、分次给药、重复给药或治疗顺序等可修改治疗特征时，才判定为方案优化；产品/构建体优化与毒性风险建模作为治疗策略应用单独分类。这些应用总体为探索性或假设生成性，无研究使用独立临床数据集前瞻性评价临床剂量或方案推荐。淋巴细胞清除与免疫重建是反复出现的方案考量：Owens和Bozic使用文献知情的理论模型比较化疗方案、化疗与CAR-T输注间隔及CAR-T剂量水平，发现化疗总量和CAR-T剂量相同的方案可产生不同的模拟结局；Derippe等建模氟达拉滨/环磷酰胺联合或不联合阿仑单抗、宿主淋巴细胞、IL-7与同种异体UCART19 CK的关系，预测含阿仑单抗的淋巴细胞清除可通过增加IL-7可用性和减少宿主T细胞介导清除促进UCART19扩增，但未直接建模临床反应；Kimmel等模拟联合或不联合再次淋巴细胞清除的第二次CAR-T输注，预测在模型内需再次淋巴细胞清除以恢复CAR-T扩增；Parmar等比较有或无既往淋巴细胞清除的临床实体瘤队列，并量化其对宿主细胞竞争、CAR-T扩增和持久性的建模效应。给药途径和治疗顺序主要在临床前实体瘤模型中评价：Tsai等使用小鼠最小PBPK/PD模型比较胸腔内与静脉给药以及肝动脉与门静脉和静脉给药，在肝肿瘤模拟中肝动脉递送增加初始肿瘤浸润并加速早期CAR-T增殖，而门静脉递送相对静脉给药预测优势很小；Hadjigeorgiou等基于小鼠GBM数据构建PBPK模型，比较局部与全身递送、抗VEGF治疗序贯CAR-T治疗、第二次CAR-T输注时机以及血管与基质正常化联合，预测血管正常化可改善肿瘤浸润并使肿瘤控制所需CAR-T剂量降低约5倍；Singh等也在临床前模型中比较静脉与瘤内给药。上述发现未被确立为临床剂量降低、治疗顺序或递送推荐。时间安排、分次给药和重复给药在若干模型中接受考察：León-Triana等提出重复CAR-T给药作为控制CD19阳性复发的理论策略；Barros等在临床前血液肿瘤模型中比较单次与分次给药，并探索肿瘤再攻击及与吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂1-甲基色氨酸联合治疗情境；Singh等在临床前异种移植模型中比较单次与多次给药方案；Yang等在虚拟患者中比较单次输注、等分次和递增方案，预测在总剂量相同时各方案疗效相似，但这些临床方案预测未在独立临床数据集中前瞻性评价。对于体内生成CAR-T，Kim等模拟不同mRNA负载聚合物纳米颗粒剂量和给药间隔以维持瞬时CAR表达，未进行人体评价；Singh等将多次输注模拟列为未来应用，但其报告分析仅评价单次输注剂量水平，故未归类为方案比较。产品与构建体设计属于独立的治疗策略应用：Prybutok等探索由CAR-T剂量、CD4比例、CAR亲和力及肿瘤与健康细胞抗原密度构成的设计空间，未比较替代方案；Salem等建模亚群和表型特异性CK，包括CAR阳性CD4与CD8细胞差异及纵向免疫表型转换；Singh等将CAR亲和力与密度、抗原丰度、效靶比、细胞扩增、细胞因子释放和肿瘤细胞杀伤相联系；Kara等则关注抗原异质性条件下的旁观者杀伤与联合策略。
