定期进行身体锻炼与全因死亡率以及多种疾病风险（包括心血管疾病、2型糖尿病、癌症、抑郁症和痴呆症）呈负相关 [1], [2], [3], [4], [5], [6]。大量研究（包括随机对照试验 [7], [8], [9], [10]、机理研究 [11], [12], [13], [14] 以及哺乳动物模型 [15], [16], [17], [18]）都证实了身体活动与健康之间的强烈关联。Chapman及其同事在1968年进行的一项早期且有影响力的研究展示了缺乏活动对健康的迅速且可逆的影响：健康20岁的男性在强制卧床休息三周后，其心血管和代谢指标与年龄大一倍的男性相当，而重新开始锻炼后，他们的健康状况得以恢复 [19]。过去50年的多项研究进一步证明了身体活动/久坐行为与生理老化之间的因果关系及其动态演变。
尽管定期锻炼对维持身心健康至关重要，但人们的日常活动量会随着年龄的增长而逐渐下降 [20], [21]。大约从30岁开始，成年人每十年会损失约3-8%的骨骼肌质量，同时能量消耗也会减少，这对代谢健康、功能独立性和生活质量产生不利影响 [22], [23], [24]。因此，中年时期是保持年轻时活动水平、预防疾病并延长寿命的关键阶段 [25], [26], [27]。50-70岁年龄段在此背景下尤为重要，但相关研究相对较少 [28]。值得注意的是，到2038年，某些国家这一年龄段的人口可能占成年人口的四分之一 [29]，这凸显了针对这一群体开展身体活动行为和机制研究的必要性。
历史上，研究主要集中在中等至高强度身体活动（MVPA）对疾病预防和寿命的影响上。然而，越来越多的证据表明，即使是低强度或偶尔的身体活动也能带来显著的健康益处，而长期不活动则会产生负面影响 [10], [30]。步行是最常见且最容易进行的身体活动形式，现在可以通过可穿戴技术对其进行测量。研究发现，步行速度与中年及老年人全因死亡率、心血管疾病、2型糖尿病和认知能力下降呈负相关 [6], [31], [32], [33]。这些结果表明，健康保护不仅取决于活动量，还与步行的强度和速度有关 [34]。
虽然近年来控制运动活动的主要脑区和神经递质已逐渐被阐明，但年龄相关的身体活动量下降背后的神经机制尚未完全清楚。血清素（5-羟色胺；5-HT）这种在进化上高度保守的神经递质，对多种物种的行为和生理功能都有广泛的影响 [35], [36]，其中尤其是与运动活动之间存在负相关关系 [37]。通过选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）增加5-HT的生物利用度，可以降低多种生物体的运动活动水平，包括无脊椎动物（如果蝇）、水生脊椎动物（如斑马鱼）和陆地哺乳动物（如啮齿类和人类） [37], [38], [39]。在老年人群中，使用SSRIs与运动能力、握力和步行速度的下降有关 [40]。
在哺乳动物中，5-HT通过至少14种不同类型的受体发挥作用，每种受体的分布和功能各不相同 [44]。药理学和遗传学证据表明，Gq偶联的5-HT2C受体（5-HT2CR；由Htr2cr基因编码）是5-HT抑制运动行为的主要介质。激活5-HT2CRs会减少活动量，而拮抗该受体或通过基因手段使其失活则会增加活动水平 [45], [46], [47]。5-HT2CRs在大脑中表达 [48]，但具体调控身体活动的神经细胞群体尚未明确。5-HT2CR激动剂可以抑制中边缘系统多巴胺（DA）的活性和释放 [49], [50], [51]，这表明5-HT可能调节与动机和运动相关的DA通路。我们在腹侧被盖区（VTA）激活DA神经元，显著增强了大鼠的自发活动量 [52]。因此，我们研究了5-HT2CR在VTA中调节DA神经元活动及年龄相关身体活动下降的具体作用。
鉴于身体活动是慢性疾病和早逝的关键可改变风险因素，本研究提出了几个关键问题：(i) 不同物种中年龄相关的身体活动量下降在生物学上有多大的共性？(ii) 调节5-HT信号传导是否足以模拟或逆转年龄相关的身体活动模式？(iii) 持续阻断5-HT2CRs能否防止年龄相关的身体活动量下降？(iv) 选择性清除在VTA中表达5-HT2CR的神经元能否使老年小鼠恢复年轻时的活动模式？这些问题共同探讨了衰老生物学中的一个基本机制：随着年龄增长，自愿身体活动是如何逐渐下降的，以及这一过程是否可以被逆转。
