《Metabolism》：Ketone bodies and heart failure: A dual paradox from metabolic adaptation to therapeutic target
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摘要心力衰竭（HF）本质上是一种能量代谢紊乱的综合症。尽管越来越多的证据表明衰竭的心脏会增加酮体的利用，但这种代谢转变是适应性还是适应不良的仍然存在争议，而这又因HFrEF（射血分数降低的心力衰竭）和HFpEF（射血分数保留的心力衰竭）之间的显著差异而变得复杂。此外，SGLT2i
摘要
心力衰竭（HF）本质上是一种能量代谢紊乱的综合症。尽管越来越多的证据表明衰竭的心脏会增加酮体的利用，但这种代谢转变是适应性还是适应不良的仍然存在争议，而这又因HFrEF（射血分数降低的心力衰竭）和HFpEF（射血分数保留的心力衰竭）之间的显著差异而变得复杂。此外，SGLT2i类药物的心血管益处部分归因于循环中酮体水平的升高，然而同样的机制也与酮症酸中毒的风险增加有关。本综述分析了酮体在心力衰竭中的双重作用：在应激状态下作为替代的氧化底物，以及作为疾病严重程度的标志物；同时，SGLT2i类药物虽然具有心脏保护作用，但也带来安全风险。我们重点关注心力衰竭亚型间的异质性以及针对酮体代谢的治疗策略，包括外源性酮体补充，旨在为精准医疗提供新的视角。
部分内容展示
引言：心脏能量代谢中的酮体时代
心脏出色的能量需求通过其卓越的代谢灵活性得以满足。生理上，ATP主要来源于脂肪酸氧化（FAO）。在心力衰竭时，包括脂肪酸氧化和葡萄糖氧化在内的代谢重塑会导致能量不足[1]、[2]、[3]、[4]。酮体，如β-羟基丁酸（BHB）和乙酰乙酸，重新成为替代燃料。在肝脏中，脂肪酸衍生的乙酰辅酶A通过HMGCS2（限速酶）和HMGCL转化为乙酰乙酸；BDH1则参与这一过程。
心力衰竭中的酮体代谢改变：亚型特异性的燃料选择
为了避免不同代谢指标的混淆，我们在表1中定义了血浆浓度、心肌含量、摄取率、氧化率、ATP贡献、心脏效率及燃料灵活性等概念。
酮体的功能多样性：超越作为信号分子的角色
除了作为能量底物外，酮体特别是BHB还具有多种信号传导功能，这些功能奠定了其在心力衰竭中复杂且依赖情境的作用基础[5]、[12]。从机制上看，这些功能可以分为直接信号传导和通过乙酰化及β-羟基丁酰化（Kbhb）修饰实现的代谢通量耦合调节（见图2）。
SGLT2i、酮体与心力衰竭：从节俭底物假说到临床现实SGLT2i类药物的心血管益处重新激发了人们对酮体代谢的兴趣。节俭底物假说认为，轻微且持续的SGLT2i诱导的酮症会改变心脏对燃料的偏好，使心脏更倾向于利用酮体，从而提高氧气利用率和工作效率[64]、[65]。综合性的综述描述了SGLT2i的作用机制，其中酮体代谢是其组成部分之一[60]。此外，低度酮症介导的代谢重塑概念也得到了关注。
临床转化与安全悖论：外源性酮体与酮症酸中毒的风险多项临床试验测试了外源性酮体补充（酮酯或1,3-丁二醇）在心力衰竭中的效果。在慢性HFrEF中，短期BHB输注可增加心输出量、每搏输出量和LVEF（左心室射血分数），而不改变心肌能量效率[17]。机制上，BHB通过外周血管扩张和增强收缩力来提升心输出量[69]；而在健康志愿者中，口服酮酯主要通过正性肌力作用发挥作用[70]。在心源性休克的情况下
在过去三十年中，酮体已从禁食产生的副产品转变为心力衰竭病理生理学中的重要因素。基于上述系统总结，我们提出了未来研究的几个关键方向。
结论酮体在心力衰竭中呈现出一种悖论：它们既是紧急时的能源，又是疾病严重程度的标志。要解决这一悖论，需要区分内源性酮症（作为代谢过程的自然结果）和外源性或药物诱导的酮症（作为治疗手段）。心力衰竭亚型表现出不同的表现：HFrEF具有适应性的灵活性，而HFpEF则表现为无效的补偿机制。关于线粒体动态完整性决定这些不同反应的假设需要系统的研究
| ATP | 三磷酸腺苷 |
| BDH1 | β-羟基丁酸脱氢酶1 |
| BHB | β-羟基丁酸 |
| CaMKII | 钙/-calmodulin依赖性蛋白激酶II |
| DRP1 | 动力蛋白相关蛋白1
| FFA | 游离脂肪酸 |
| HDAC | 组蛋白去乙酰化酶
| HF | 心力衰竭
| HFpEF | 射血分数保留的心力衰竭
| HFrEF | 射血分数降低的心力衰竭
| Kbhb | 赖氨酸β-羟基丁酰化
| LVEF | 左心室射血分数
| MFN2 | 线粒体融合蛋白2
| NAD+ | 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
| NLRP3 | NLR家族含吡嗪结构域蛋白3
| NT-proBNP |
梁浩：撰写初稿、软件使用、资源整合、数据分析。张琦：软件使用、资源整合、数据分析。高瑞康：软件使用、方法设计、数据整理。杜振宪：撰写修订、监督、项目管理和资金争取。王华钦：撰写修订、项目管理和资金争取。
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资助信息本研究由国家自然科学基金（项目编号：82373013）和辽宁省自然科学基金（项目编号：2024JH6/100800018）资助。
利益冲突声明作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
梁浩|张琦|高瑞康|杜振宪|王华钦
中国医科大学生物化学与分子生物学系，沈阳，110122，中国
